Ранолазин является субстратом цитохрома СYРЗА4. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента СYРЗА4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с увеличением концентрации ранолазина в плазме крови. Мощные ингибиторы изофермента СУРЗА4 .Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ- протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано. При одновременном лечении кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки и ранолазином АUС ранолазина повышается в 3,0 - 3,9 раз. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента СYРЗА4.
Умеренные ингибиторы изофермента СYРЗА4. Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента СYРЗА4, вызывает дозозависимое увеличение средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5-2,4 раза.
Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозы ранолазина.
Индукторы изофермента СYРЗА4. Не следует начинать прием ранолазина пациентам, получающим лечение индукторами изофермента СYРЗА4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Нуреricum регforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) уменьшает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95 %.
Ингибиторы изофермента СYР2D6. Ранолазин частично метаболизируется изоферментом СYР2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента СYР2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента СYР2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки увеличивает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента СUР2D6 может привести к увеличению АUС ранолазина приблизительно на 62 %.
Ингибиторы/субстраты Р-gр (Р-гликопротеин). Ранолазин является субстратом Р-gp. Ингибиторы Р-gр (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) увеличивает равновесную концентрацию ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами Р-gр, рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозы ранолазина. С другой стороны
ранолазин является ингибитором Р-gр (от умеренного до сильного) и может увеличивать концентрацию субстратов Р-gр в плазме крови. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью Р-gp, может быть увеличено. Субстраты изофермента СYР2D6. Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента СYР2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента СYР2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие чего может потребоваться уменьшение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента СУР2В6. Потенциал к ингибированию изофермента СYР2В6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин. Имеются данные об увеличении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале и после окончания терапии с применением ранолазина.
Субстараты изофермента СYРЗА4. Ранолазин является слабым ингибитором изофермента СYРЗА4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента СYРЗА4 в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы чувствительных субстратов изофермента СYРЗА4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента СYРЗА4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус), поскольку прием препарата Ранекса может повысить концентрации этих препаратов в плазме крови. Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента СYРЗА4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, кроме того, в пострегистрационном периоде были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин (в любой дозе), не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки. Аторвастшпин. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmах и АUС аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза, соответственно; Сmаx и АUС метаболитов аторвастатина изменяются менее чем на 35%. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться уменьшение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента СYРЗА4 (ловастатин), может потребоваться уменьшение дозы. Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус: увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента СYРЗА4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить корректировку дозы такролимуса. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента СYРЗА4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Субстраты транспортера органических катионов-2 (ОСТ2):
при одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 1,4 и в 1,8 раз, соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.
Препараты, удлиняющие интервал QТс: существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QТс, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).