ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Препараты, удлиняющие интервал QТ на ЭКГ, и антиаритмические препараты. Совместное применение пропафенона гидрохлорида с другими антиаритмическими препаратами или препаратами, удлиняющими интервал QТ, не изучалось подробно. Такие препараты могут включать в себя многие антиаритмические средства, некоторые фенотиазины, трициклические антидепрессанты и макролиды для приема внутрь. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом и, в зависимости от терапевтического ответа, может потребоваться изменение дозы каждого препарата.
Амиодарон. Комбинированная терапия амиодароном и пропафенона гидрохлоридом может влиять на проводимость и реполяризацию и приводить к отклонениям, которые потенциально могут быть проаритмогенными. В этом случае может потребоваться корректировка дозы обоих препаратов исходя из терапевтического ответа. Лидокаин. Существенного влияния на фармакокинетику пропафенона или лидокаина не наблюдалось при их совместном применении у пациентов. Однако при их совместном применении сообщалось о повышенном риске развития побочных эффектов лидокаина со стороны центральной нервной системы.
Прочие препараты. При совместном применении пропафенона гидрохлорида с местными анестетиками (например, при имплантации электрокардиостимулятора, при хирургических вмешательствах или в стоматологии) или другими лекарственными средствами, которые урежают ЧСС и/или снижают сократимость миокарда (например, бета- адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами), возможно усиление побочных эффектов препарата.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Ингибиторы изоферментов СYР2D6, СYР1А2 и СYРЗА4.
Препараты, которые ингибируют изоферменты СYР2D6, СYРIА2 и СYРЗА4, например, кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок, могут вызывать повышение концентрации пропафенона гидрохлорида в плазме крови. При одновременном применении пропафенона гидрохлорида с ингибиторами этих изоферментов, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, в случае необходимости дозу лекарственного препарата следует корректировать.
Одновременное применение пропафенона гидрохлорида с ритонавиром противопоказано в связи с высоким потенциальным риском увеличения концентрации пропафенона в плазме крови.
Субстраты изоферментов СYР2D6, СYРIА2 и СYРЗА4. Одновременное применение пропафенона с препаратами, которые метаболизируются с помощью изоферментов СYР2D6 (например, венлафаксин, дезипрамин), СYРIА2 (например, теофиллин) или СYРЗА4 (например, циклоспорин) может вызывать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови.
Индукторы изоферментов СYР2D6 и СYРЗА4. Одновременное применение пропафенона и рифампицина может снизить концентрацию пропафенона в плазме крови и, как следствие, снизить его антиаритмическую активность. Одновременное назначение рифампицина и пропафенона у «быстрых метаболизаторов» приводило к снижению плазменных концентраций пропафенона на 67 % с одновременным снижением концентрации 5-гидроксипропафенона на 65%.
Концентрация норпропафенона увеличилась на 30 %. У «медленных метаболизаторов» отмечалось уменьшение концентрации пропафенона в плазме крови на 50 %, а также увеличение АUС и Сmах норпропафенона соответственно на
74 % и 20 %. Почечная экскреция пропафенона и его метаболитов значительно снижалась. Аналогичные результаты были отмечены и у пожилых пациентов: АUС и Сmах пропафенона снижались на 84 % с одновременным уменьшением АUС и Сmах 5-гидроксипропафенона на 69 % и
57 % соответственно. Так как фенобарбитал является индуктором изофермента СYРЗА4, следует контролировать ответ на терапию в случае присоединения пропафенона к длительной терапии фенобарбиталом.
Хинидин. Хинидин в небольших дозах полностью ингибирует гидроксилирование пропафенона с помощью изофермента СYР2D6. Одновременный прием хинидина в дозе 50 мг 3 раза в сутки с пропафеноном в дозе 150 мг 3 раза в сутки (в форме таблеток с немедленным высвобождением) приводил к уменьшению клиренса пропафенона на 60 % у «быстрых метаболизаторов» (делая последних, по сути, «медленными метаболизаторами»). При этом более, чем в два раза увеличивалась равновесная концентрация пропафенона в плазме крови и на 50 % снижалась равновесная концентрация 5-гидроксипропафенона. Одновременный прием хинидина в дозе 100 мг в три раза увеличивает равновесные концентрации пропафенона. Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Ритмонорм® с хипидином.
Бета-адреноблокаторы. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев было установлено, что одновременный прием пропафенона гидрохлорида и пропранолола приводит к существенному (113 %) увеличению равновесной концентрации в плазме крови и периода полувыведения (Т1/2) пропранолола без изменения концентрации пропафенона в плазме относительно контрольных значений. Аналогичные изменения были описаны при одновременном применении пропафенона гидрохлорида с метопрололом. Пропафенон, по-видимому, ингибирует гидроксилирование двух указанных бета-адреноблокаторов (также, как хинидин ингибирует метаболизм пропафенона). Повышение плазменной концентрации метопролола может привести к утрате последним относительной кардиоселективности. В клинических испытаниях у пациентов, которые получали одновременно пропафенона гидрохлорид (в форме таблеток с немедленным высвобождением) и бета- адреноблокаторы, не отмечалась повышенная частота побочных эффектов.
Дигоксин. Было установлено, что пропафенона гидрохлорид вызывает дозозависимое увеличение концентрации дигоксина в сыворотке крови в диапазоне от ~35 % (при приеме пропафенона в дозе 450 мг/сутки) до 85 % (при приеме пропафенона в дозе 900 мг/сутки), не влияя на почечный клиренс дигоксина. Повышенные концентрации дигоксина сохранялись на протяжении до 16 месяцев при одновременном применении с пропафеноном. Необходимо контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, получающих пропафенон и, в случае необходимости, корректировать дозу дигоксина.
Антикоагулянты непрямого действия. В исследовании у 8 здоровых добровольцев, одновременно получавших пропафенона гидрохлорид и варфарин, средняя равновесная концентрация варфарина в плазме крови увеличилась на 39 %, что сопровождалось удлинением протромбинового времени примерно на 25 %. Необходимо контролировать состояние свертывающей системы крови у пациентов, одновременно получающих непрямые антикоагулянты (фенпрокумон, варфарин), поскольку пропафенон может усилить фармакологическое действие этих препаратов и вызвать удлинение протромбинового времени. При необходимости, в случае выявления симптомов передозировки, дозы этих лекарственных препаратов следует уменьшать.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. При совместном применении пропафенона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (таких как флуоксетин или пароксетин) может происходить повышение концентрации пропафенона в плазме крови. Совместное применение пропафенона и флуоксетина у «быстрых метаболизаторов» повышает Сmах (максимальную концентрацию в плазме крови) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (АUС) S-пропафенона на 39 % и 50 %, а R-пропафенона на 71 % и 50 % соответственно. Таким образом, желаемый терапевтический эффект может быть достигнут при применении пропафенона в меньших дозах. У «медленных метаболизаторов» при одновременном применении пропафенона гидрохлорида с флувоксамином может потребоваться снижение дозы пропафенона.