Инструкция по применению Китруда концентрат для приготовления инъекционного раствора 25мг/мл 4мл

1 флакон содержит: действующее вещество: пембролизумаб - 100,0мг; вспомогательные вещества: L-гистидин - 1,2мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 6,8мг; полисорбат-80 - 0,8мг; сахароза - 280мг; вода для инъекций до 4,0мл.

Меланома: препарат показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Немелкоклеточный рак легкого: препарат показан в качестве монотерапии 1-ой линии у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 более 50% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK). Препарат показан в комбинации с химиотерапией препаратом платины-пеметрекседом в качестве I-ой линии терапии у пациентов с распространенным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Препарат показан в качестве монотерапии для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 более 1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда. Рак головы и шеи: препарат показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ): препарат показан для лечения пациентов с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или пациентов с рецидивом заболевания после трех и более предшествующих линий терапии. Уротелиальная карцинома: препарат показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин. Препарат показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины. Рак желудка: препарат показан для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводножелудочного перехода с положительной экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) более 1) по данным валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также, при необходимости, таргетную терапию препаратами анти-HER2/neu.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей. Для лечения немелкоклеточного рака легкого или рака желудка в качестве монотерапии: для лечения распространенного ИМРЛ препаратом пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1. Для лечения рецидивирующего местнораспространенного или метастатического рака желудка препаратом пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1. Если экспрессия PD-L1 не обнаружена в архивном образце ткани рака желудка, то следует, по возможности, получить биоптат опухоли для тестирования PD-L1. Рекомендованная доза препарата составляет 200мг, вводимые внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. При введении препарата Китруда как части комбинированной с пеметрекседом и карбоплатином терапии, препарат Китруда следует вводить первым. См. также инструкцию по медицинскому применению лекарственных препаратов пеметрексед и карбоплатин. Лечение препаратом проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания. Временная или полная отмена лечения: рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда описаны далее. Рекомендуемые изменения дозы. Иммуноопосредованный пневмонит: умеренная (2 степень) - временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени; тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень) - отменить лечение. Иммуноопосредованный колит: умеренная или тяжелая (2 или 3 степень) - временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени; жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) - отменить лечение. Иммуноопосредованный нефрит: умеренная (2 степень) - временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени; тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) - отменить лечение. Иммуноопосредованные эндокринопатии: тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) - временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени. Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень) степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом. Иммуноопосредованный гепатит: увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН) - временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени. Увеличение активности ACT или АЛТ (более 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (более 3 раз выше ВГН) - отменить лечение. У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения АЛТ или ACT, если повышение АЛТ или ACT более 50% относительно исходных значений удерживается более 1 недели - отменить лечение. Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН): тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или ТЭН - временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени. Тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН - отменить лечение. Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции: в зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень) - временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени. Тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит - отменить лечение. Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень) - отменить лечение. Инфузионные реакции: тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) - отменить лечение. У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Пожилые пациенты (старше 65 лет): не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (старше 65 лет) и более молодыми пациентами (младше 65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось. Пациенты с нарушением функции печени: пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось. Меланома глаза: имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата у пациентов с меланомой глаза. Дети: эффективность и безопасность препарата у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Способ применения: препарат следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут. Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий. Приготовление и введение: флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать. Необходимо довести температуру флакона с препаратом до комнатной температуры. Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 часов. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя. Необходимо набрать требуемый объем (до 4мл, 100мг) препарата и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок. Приготовленный инфузионный раствор не замораживать. Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°C, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 24 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе. Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат. Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Повышенная чувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата. Почечная недостаточность тяжелой степени. Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени. Возраст до 18 лет. Беременность. Период грудного вскармливания. Беременность: данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 (иммуноглобулин) проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба. Период грудного вскармливания: нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания. Влияние на фертильность: клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.

Пембролизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа. PD-1 - это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора. Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Фармакодинамика: в периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2мг/кг каждые 3 недели или по 10мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемых доз и режимов, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов. Фармакокинетика: фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2188 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10мг/кг каждые 2 или 3 недели. Фармакокинетика пембролизумаба была сопоставимой по изучаемым показаниям. Препарат Китруда вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 7,5л: коэффициент вариации (CV): 21%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе. Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2л/день (CV: 37%); и конечный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 26 дней (CV: 39%). Экспозиция пембролизумаба, выраженная как максимальная концентрация (Cmax) или площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 недели. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 18 неделе; медиана минимальной концентрации (Cmin) на 18 неделе составляла 22,8мкг/мл при режиме дозирования 2мг/кг каждые 3 недели. Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (СКФ от 60 до 90мл/мин/1,73м2) или умеренной (СКФ от 30 до 59мл/мин/1,73м2) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ более 90мл/мин/1,73м2). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 30мл/мин/1,73м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили. Печеночная недостаточность: влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT меньше ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ более 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени тяжести исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Применение препарата наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования препарата. Безопасность препарата изучалась в клинических исследованиях у 3830 пациентов с распространенной меланомой, НМРЛ, кЛХ или уротелиальной карциномой в четырех режимах дозирования (2мг/кг один раз в 3 недели. 200мг один раз в 3 недели или 10мг/кг один раз в 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями (более 10%) при применении препарата были утомляемость (21%), зуд (16%), сыпь (13%), диарея (12%) и тошнота (10%). Большинство сообщенных нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата, перечислены далее. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень частые (более 1/10); частые (более 1/100, но менее 1/10); нечастые (более 1/1000, но менее 1/100); редкие (более 1/10000, но менее 1/1000); очень редкие (менее 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечастые - пневмония. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые - анемия; нечастые - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, эозинофилия; редкие - иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия. Нарушения со стороны иммунной системы: частые - инфузионная реакция; редкие - саркоидоз; неизвестно - отторжение трансплантата солидного органа. Нарушения со стороны эндокринной системы: частые - гипертиреоз, гипотиреоз; нечастые - гипофизит, недостаточность функции надпочечников, тиреоидит. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частые - снижение аппетита; нечастые - сахарный диабет 1 типа, гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия. Нарушения психики: нечастые - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: частые - головная боль, головокружение, дисгевзия; нечастые - эпилепсия, вялость, периферическая нейропатия; редкие - синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит. Нарушения со стороны органа зрения: нечастые - увеит, сухость глаз. Нарушения со стороны сердца: нечастые - миокардит. Нарушения со стороны сосудов: нечастые - повышение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые - пневмонит, одышка, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - диарея, тошнота; частые - колит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечастые - панкреатит; редкие - перфорация тонкого кишечника. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь, зуд; частые - тяжелые кожные реакции, витилиго, сухость кожи, эритема; нечастые - лихеноидный кератоз, псориаз, алопеция, дерматит, акнеиформный дерматит, экзема, изменения цвета волос, папула; редкие: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, узловатая эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - артралгия, миозит, скелетно-мышечная боль, артрит, боль в конечности; нечастые - теносиновит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые - нефрит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень частые - утомляемость; частые - астения, отек, повышение температуры тела, гриппоподобное заболевание, озноб. Лабораторные и инструментальные данные: частые - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечастые - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности амилазы, гиперкальциемия. Описание некоторых нежелательных реакций: данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших препарат в клинических исследованиях в 3 режимах дозирования (2мг/кг один раз в 3 недели или 10мг/кг один раз в 2 или 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания». Иммуноопосредованный пневмонит: у 139 (3,6%) пациентов, получивших препарат, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 56 (1,5%), 38 (1,0%), 9 (0,2%) и 5 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,7 месяца (диапазон от 2 дней до 21,3 месяца). Медиана продолжительности составила 2,1 месяца (диапазон от 1 дня до 17,2+ месяца). Прекращение терапии препаратом в связи с пневмонитом потребовалось у 60 (1,6%) пациентов. Пневмонит разрешился у 81 пациента, в одном случае наблюдались осложнения. Иммуноопосредованный колит: у 71 (1,9%) пациента, получившего препарат развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,4%), 44 (1,1%) и 3 (менее 0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 3,6 месяца (диапазон от 7 дней до 16,2 месяца). Медиана продолжительности составила 1,3 месяца (диапазон от 1 дня до 8,7+ месяца). Прекращение терапии препаратом в связи с колитом потребовалось у 18 (0,5%) пациентов. Колит разрешился у 61 пациента. Иммуноопосредованный гепатит: у 23 (0,6%) пациентов, получивших препарат развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 4 (0,1%), 16 (0,4%) и 2 (менее 0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 1,3 месяца (диапазон от 8 дней до 21,4 месяца). Медиана продолжительности составила 1,5 месяца (диапазон от 8 дней до 20,9+ месяца). Прекращение терапии препаратом в связи с гепатитом потребовалось у 7 (0,2%) пациентов. Гепатит разрешился у 19 пациентов. Иммуноопосредованный нефрит: у 15 (0,4%) пациентов, получивших препарат, развился нефрит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 3 (0,1%), 10 (0,3%) и 1 (менее 0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 4,9 месяца (диапазон от 12 дней до 12,8 месяца). Медиана продолжительности составила 1,8 месяца (диапазон от 10 дней до 10,5+ месяца). Прекращение терапии препаратом в связи с нефритом потребовалось у 7 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 9 пациентов. Иммуноопосредованные эндокринопатии: у 21 (0,5%) пациента, получившего препарат развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 6 (0,2%), 12 (0,3%) и 1 (менее 0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 3,7 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 4 дней до 12,7+ месяца). Прекращение терапии препаратом в связи с гипофизитом потребовалось у 6 (0,2%) пациентов. Гипофизит разрешился у 10 пациентов, в двух случаях наблюдались осложнения. У 135 (3,5%) пациентов, получивших препарат, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 32 (0,8%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоз составила 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 21,9 месяца). Медиана продолжительности составила 2,1 месяца (диапазон от 10 дней до 15,5+ месяца). Прекращение терапии препаратом в связи с гипертиреозом потребовалось у 2 (0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 104 (77%) пациентов, в одном случае наблюдались осложнения. У 345 (9,0%) пациентов, получивших препарат, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 251 (6,6%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,5 месяца (диапазон от 1 дня до 18,9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 29,9+ месяца). Прекращение терапии препаратом в связи с гипотиреозом потребовалось у 1 пациента (менее 0,1%). Гипотиреоз разрешился у 81 (23%) пациента, в 6 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (n= 192) частота развития гипотиреоза составила 14,1% (все степени тяжести) и 0,5% для 3 степени тяжести. У пациентов с кЛХ (n=241) частота развития гипотиреоза составила 14,1% (все степени тяжести) и 0,4% для 3 степени тяжести. Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции: у 63 (1,6%) пациентов, получивших препарат развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 4 (0,1%) и 52 (1,4%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 2,5 месяца (диапазон от 4 дней до 21,5 месяца). Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 3 дней до 17,8 + месяца). Прекращение терапии препаратом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 6 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 41 пациента. Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом. Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ: из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом, у 6 пациентов (26%) развилась реакция «трансплантат против хозяина», в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печёночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 5,1 месяца (диапазон: 0-26,2 месяца). Другие злокачественные опухоли: нежелательные явления, возникающие у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, кЛХ, уротелиальной карциномой и раком желудка, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ. Комбинированная терапия: далее обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 20% пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом в исследовании KEYNOTE-021. Нежелательные реакции, возникшие у более 20% пациентов в исследовании KEYNOTE-021. Китруда + Пеметрексед + Карбоплатин (n=59). Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость 71% (в т.ч. 3-4 степень - 3,4%), периферические отеки 22%. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота 68% (в т.ч. 3-4 степень - 1,7%), запор 51%, рвота 39% (в т.ч. 3-4 степень - 1,7%), диарея 37% (в т.ч. 3-4 степень - 1,7%). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 42% (в т.ч. 3-4 степень - 1,7%), зуд 24%, алопеция 20%. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 39% (в т.ч. 3-4 степень - 3,4%), кашель 24%. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита 31%. Нарушения со стороны нервной системы: головная боль 31%, головокружение 24%, извращение вкуса 20%. Нарушения психики: бессонница 24%. Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекция верхних дыхательных путей 20%. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия 15%. Пеметрексед + Карбоплатин (n=62). Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость 50%, периферические отеки 18%. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота 56%, запор 37%,(в т.ч. 3-4 степень - 1,6%), рвота 27%, диарея 23% (в т.ч. 3-4 степень - 1,6%). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 21% (в т.ч. 3-4 степень - 1,6%), зуд 4,8%, алопеция 3,2%. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 21%, кашель 18%. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита 23%. Нарушения со стороны нервной системы: головная боль 16% (в т.ч. 3-4 степень - 1,6%), головокружение 16%, извращение вкуса 11%. Нарушения психики: бессонница 15%. Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекция верхних дыхательных путей 3,2%. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия 24% (в т.ч. 3-4 степень - 1,6%). Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившиеся в сравнении с исходным уровнем у более 20% пациентов в исследовании KEYNOTE-021 Китруда + Пеметрексед + Карбоплатин (n=59). Биохимические нарушения крови: гипергликемия 74% (в т.ч. 3-4 степень - 9%), снижение числа лимфоцитов 53% (в т.ч. 3-4 степень - 23%), повышение активности ACT 51% (в т.ч. 3-4 степень - 3,5%), гипертриглицеридемия 50%, повышение активности АЛТ 40% (в т.ч. 3-4 степень - 3,5%), повышение концентрации креатинина 34% (в т.ч. 3-4 степень - 3,4%), гипонатриемия 33% (в т.ч. 3-4 степень - 5%), гипоальбуминемия 32%, гипокальциемия 30% (в т.ч. 3-4 степень - 5%), гипокалиемия 29% (в т.ч. 3-4 степень - 5%), гипофосфатемия 29% (в т.ч. 3-4 степень - 5%), повышение активности щелочной фосфатазы 28%. Гематологические нарушения: снижение концентрации гемоглобина 83% (в т.ч. 3-4 степень - 17%), снижение числа нейтрофилов 47% (в т.ч. 3-4 степень - 14%), снижение числа тромбоцитов 24% (в т.ч. 3-4 степень - 9%). Пеметрексед + Карбоплатин (n=62). Биохимические нарушения крови: гипергликемия 61% (в т.ч. 3-4 степень - 5%), снижение числа лимфоцитов 60% (в т.ч. 3-4 степень - 28%), повышение активности ACT 46% (в т.ч. 3-4 степень - 1,7%), гипертриглицеридемия 43%, повышение активности АЛТ 32% (в т.ч. 3-4 степень - 1,7%), повышение концентрации креатинина 19% (в т.ч. 3-4 степень - 1,7%), гипонатриемия 35% (в т.ч. 3-4 степень - 3,5%), гипоальбуминемия 31%, гипокальциемия 19% (в т.ч. 3-4 степень - 1,7%), гипокалиемия 22% (в т.ч. 3-4 степень - 1,7%), гипофосфатемия 24% (в т.ч. 3-4 степень - 11%), повышение активности щелочной фосфатазы 9%. Гематологические нарушения: снижение концентрации гемоглобина 84% (в т.ч. 3-4 степень - 19%), снижение числа нейтрофилов 43% (в т.ч. 3-4 степень - 8%), снижение числа тромбоцитов 36% (в т.ч. 3-4 степень - 10%). Иммуногенность: у 36 (1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом в клинических исследованиях в дозах 2мг/кг один раз в три недели, 200мг один раз в три недели или 10мг/кг один раз в две или три недели, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось. Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях: сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы / риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Информация о передозировке препаратом отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2мг/кг. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий. Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии препаратом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции: у пациентов, получавших препарат, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии препаратом Китруда, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить терапию препаратом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата. Иммуноопосредованный пневмонит: у пациентов, получавших препарат сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию препаратом при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести. Иммуноопосредованный колит: у пациентов, получавших препарат сообщалось о случаях развития колита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют применение препарата при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести. Иммуноопосредованный гепатит: у пациентов, получавших препарат сообщалось о случаях развития гепатита. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также па основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5-1мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют терапию препаратом в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени. Иммуноопосредованный нефрит: у пациентов, получавших препарат, сообщалось о случаях развития нефрита. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 и выше степени тяжести (начальная доза 1-2мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию препаратом в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита. Иммуноопосредованные эндокринопатии: у пациентов, получавших препарат, сообщалось о случаях развития гипофизита. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию препаратом в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита. У пациентов, получавших препарат, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии терапию препаратом временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом. У пациентов, получавших препарат, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию препаратом при тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 или ниже степени тяжести и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата. Кожные реакции тяжелой степени: у пациентов, получавших препарат, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом и назначают терапию кортикостероидами. У пациентов, получавших препарат, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в том числе с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом. Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции: следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов, получавших лечение препаратом в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит, энцефалит, саркоидоз и миастенический синдром. В других клинических исследованиях препарата или в пострегистрационном периоде применения препарата сообщалось о миокардите. Об этих случаях иммуноопосредованных нежелательных реакций, некоторые из которых были тяжелой степени, сообщалось как во время клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде применения препарата. Связанные с трансплантацией нежелательные реакции: сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом. Лечение препаратом может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов. Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после лечения препаратом у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения препаратом. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Инфузионные реакции: тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить терапию препаратом. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии препаратом под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством применения жаропонижающих и антигистаминных препаратов. Комбинированная терапия: частота иммуноопосредованных нежелательных реакций и инфузионных реакций при лечении препаратом в комбинации с пеметрекседом и карбоплатином соответствовала таковой, наблюдаемой при лечении препаратом в качестве монотерапии. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба.

Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать. Не встряхивать.