Инструкция. Купить. Заказ. ДоставкаПазопаниб-ТЛ таблетки 400мг

Действующее вещество: Пазопаниба гидрохлорид - 433,4 мг (в пересчете на Пазопаниб 400 мг). Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон К25, магния стеарат.

Лечение распространенного почечно-клеточного рака. Лечение распространенной саркомы мягких тканей (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Рекомендуемая доза препарата Пазопаниб-ТЛ составляет 800 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат Пазопаниб-ТЛ следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема остаюсь более 12 ч. Подбор дозы. В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с нарушением функции почек. В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК >30 мл/мин не требуется. Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано. Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не изучены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки. Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушениями функции печени, сопровождающимися повышением концентрации общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН (при любой активности АЛТ), недостаточно, поэтому применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата. Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных). Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных). Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст (в связи с недостаточностью данных). С осторожностью. Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QТ, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, а также у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QТ); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель НLА-В*57: 01. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Противопоказано применение препарата Пазопаниб-ТЛ при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопаниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов при меньшей системной экспозиции, чем при применении в максимальной рекомендованной дозе у человека - 800 мг (исходя из АUС). Следует информировать беременных, а также пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода. Лактация. Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко. Нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препаратом. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фармакодинамика. Механизм действия. Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в том числе тирозинкиназ рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-1, -2, -3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (РDGFR)-аlfa и -beta, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)-1 и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Кit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином-2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (с-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцирусмос аутофосфорилирование VEGFR-2, Кit и РDGER-beta. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения 50 % ингибирующей концентрации (IС50) при связывании пазопаниба с VEGFR-1, -2 и -3 составляют 10, 30 и 47 нмоль/л, с РDGFR-аlfa и -beta - 71 и 84 нмоль/л, а с рецепторами Кit - 74 нмоль/л соответственно. Фармакокинетика. Всасывание. Максимальная концентрация (Сmах) пазопаниба в среднем достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием может приводить к 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (АUС). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения АUС и Сmах составляли 1,037 ч х мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. При повышении дозы пазопаниба более 800 мг существенного увеличения АUС и Сmах не наблюдалось. Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей как с высоким, так и с низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению АUС и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Применение 400 мг пазопаниба в виде измельченной таблетки вызывает увеличение АUСо-72 и Сmах приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови приблизительно на 1,5 ч по сравнению с приемом целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличиваются при приеме измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать. Распределение. Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляет более 99 % независимо от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл. Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р- гликопротеина (Р-gр) и белка резистентности рака молочной железы (ВСКР). Метаболизм. Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом СYРЗА4, а также в незначительной степени изоферментами СYР1А2 и СYР2С8. Выведение. Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения 30,9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг 1 раз в сутки. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками. Фармакокинетика в особых группах пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин). Изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК >30 мл/мин не ожидается, поэтому коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Сmах 30,9 (12,5 - 47,3) мкг/мл, АUСо-24 841,8 (600,4 -1 078,0) ч х мкг/мл) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmах 49,4 (17,1 - 85,7) мкг/мл, АUСо-24 888,2 (345,5-1482,0) ч х мкг/мл). Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от 1,5 до 3 раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг 1 раз в сутки. Средние значения Сmах (22,4 (6,4 - 32,9) мкг/мл) и АUСо-24 (350,0 (131,8 - 187,7) ч х мкг/мл) после приема 200 мг пазопаниба 1 раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 и 39 % соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг 1 раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в 2 раза превышает ВГН независимо от активности АЛТ), в связи с чем его применение у пациентов данной категории не рекомендовано.

Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МеdDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Нежелательные лекарственные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде: Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции (с или без нейтропении)1: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; инфекции десен: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - часто. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): боль в новообразованиях: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - очень часто. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - очень часто; тромбоцитопения: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - очень часто; лейкопения: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - очень часто; полицитемия: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено. Нарушения со стороны эндокринной системы: гипотиреоз1: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; повышение активности тиреотропных гормонов в крови: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; снижение концентрации глюкозы в крови: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: анорексия: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - очень часто; снижение массы тела: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - очень часто; снижение аппетита: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - очень часто; гипофосфатемия: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; обезвоживание: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; гипомагниемия: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; гипестезия: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; периферическая сенсорная нейропатия: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; парестезия: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - нечасто; заторможенность: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; сонливость: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; дисгевзия (расстройство вкуса): почечно-клеточный рак - очень часто2; саркома мягких тканей - очень часто; головная боль: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - очень часто; бессонница: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; ишемический инсульт1: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; транзиторная ишемическая атака1: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; синдром обратимой задней энцефалопатии1: почечно-клеточный рак - редко; саркома мягких тканей - не установлено. Нарушения со стороны органа зрения: нечеткость зрения: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; обесцвечивание ресниц: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; отслойка/разрыв сетчатки: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено. Нарушения со стороны сердца: нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - часто; брадикардия: почечно-клеточный рак - нечасто4; саркома мягких тканей - часто4; инфаркт миокарда1: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; ишемия миокарда1: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; удлинение интервала QT: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes)1: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено. Нарушения со стороны сосудов: кровоизлияние в головной мозг1:почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; носовое кровотечение: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; желудочно-кишечное кровотечение1: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; кровотечение из пищевода: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; гематурия: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - нечасто; артериальная гипертензия1: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - очень часто; ощущение прилива жара к лицу: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; легочное кровотечение1: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - часто; венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия (в том числе с летальным исходом) и тромбоз): почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; геморрагия: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; кровотечение из верхних отделов ЖКТ: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; ретроперитонеальное кровотечение: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; ректальное кровотечение: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)1: почечно-клеточный рак - редко; саркома мягких тканей - нечасто; кровотечение из полости рта: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - часто; геморроидальное кровотечение: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; анальное кровотечение: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей: часто; бронхиальное кровотечение: почечно-клеточный рак - не установлено; саркома мягких тканей - нечасто; кровотечения из мочевыводящих путей: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; «Приливы»: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; гипертонический криз: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель: почечно-клеточный рак - не установлено; саркома мягких тканей - часто; дисфония: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; диспноэ (одышка): почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; пневмоторакс: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - часто; ринорея: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; боли в ротоглотке: почечно-клеточный рак - не установлено; саркома мягких тканей - нечасто; икота: почечно-клеточный рак - не установлено; саркома мягких тканей - часто; кровохарканье: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - нечасто; интерстициальная болезнь легких/пневмонит1: почечно-клеточный рак - редко; саркома мягких тканей - редко. Нарушения со стороны ЖКТ: метеоризм: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; вздутие живота: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; язвенный стоматит: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; частая дефекация: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; рвота с кровью: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; гематохезия: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; перфорация толстой кишки: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; перфорация подвздошной кишки: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; мелена: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; панкреатит: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; перитонит: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника): почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - очень часто; диарея: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - очень часто; диспепсия: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; перфорация желудка или кишечника1: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; образование желудочных и/или кишечных свищей1: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; наружный брюшной свищ: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; повышение активности липазы: почечно-клеточный рак - часто5; саркома мягких тканей - не установлено; тошнота: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - очень часто; стоматит: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - очень часто; рвота: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - очень часто; сухость слизистой оболочки полости рта: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; желтуха: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; печеночная недостаточность: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; лекарственное поражение печени: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; отклонение печеночной функции от нормы1: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - нечасто. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: поражения кожи: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - часто3; алопеция: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - часто; эксфолиация кожи: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; генерализованный зуд: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; сухость кожи: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; эксфолиативная сыпь: почечно-клеточный рак - не установлено; саркома мягких тканей - очень часто; изменение цвета волос: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - очень часто; поражение ногтей: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - часто; пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром): почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - нечасто; подошвенная эритема: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; язвы кожи: почечно-клеточный рак - не установлено; саркома мягких тканей - нечасто; реакция фотосенсибилизации: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; гипергидроз: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; кожная сыпь: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - нечасто; везикулярная сыпь: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; папулезная сыпь: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; эритематозная сыпь: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; генерализованная сыпь: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; макулярная сыпь: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; зудящая сыпь: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; кожный зуд: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; эритема: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; депигментация кожи: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; гипопигментация кожи: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - очень часто. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия1: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - нечасто. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - часто; мышечный спазм: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; артралгия: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - нечасто; миалгия: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: меноррагия: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто; метроррагия: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено; влагалищное кровотечение: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - нечасто. Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ1: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - часто; повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)1: почечно-клеточный рак - очень часто; саркома мягких тканей - часто; гипербилирубинемия1: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - нечасто; изменение концентрации холестерина в крови: почечно-клеточный рак - не установлено; саркома мягких тканей - часто; повышение концентрации креатинина в крови: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; повышение активности амилазы: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; повышение концентрации мочевины в крови: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - не установлено; гипоальбуминемия: почечно-клеточный рак - не установлено; саркома мягких тканей - очень часто; повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; изменение активности гормонов щитовидной железы: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - не установлено. Общие расстройства и нарушения в месте введения: воспаление слизистой оболочки: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - нечасто; отеки: почечно-клеточный рак - часто6; саркома мягких тканей - часто7; астения: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - нечасто; боль в грудной клетке1: почечно-клеточный рак - часто; саркома мягких тканей - часто; озноб: почечно-клеточный рак - нечасто; саркома мягких тканей - часто; повышенная утомляемость: почечно-клеточный рак - оченьчасто; саркома мягких тканей - очень часто. 1 - Подробная информация приведена в разделе «Особые указания». 2 - Агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности). 3 - В большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром). 4 - Брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (< 60 уд./мин). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба. 5 - Для показания «почечно-клеточный рак» частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований. 6 - Периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица. 7- Периферические отеки, отечность век. Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг. Симптомы. Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-й степени) и артериальная гипертензия 3-й степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений. Лечение. Симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента СYРЗА4). На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает в основном при участии изофермента СУРЗА4, с незначительным участием изоферментов СYР1А2 и СYР2С8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента СYРЗА4 могут изменять метаболизм пазопаниба. Ингибиторы изофермента СYРЗА4, Р-gр и ВСRР. Пазопаниб является субстратом для изофермента СYРЗА4, Р-gр и ВСRР. Одновременное применение в течение 5 дней пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки), мощным ингибитором изофермента СYРЗА4 и Р-gр, приводило к повышению средних значений АUСо-24 и Сmах пазопаниба на 66 и 45 % соответственно по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 до 2000 мг Сmах и АUС пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки. Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба. Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента СYРЗА4, Р-gр и ВСRР, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних значений АUСо-24 и Сmах последнего примерно на 50-60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз в сутки. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента СYРЗА4, Р-gр и ВСRР (например, лапатинибом) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами Р-gр или ВСRР может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе. Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами Р-gр или ВСRР либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием или оказывающие минимальное ингибирующее действие на Р-gр или ВСRР. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента СYРЗА4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента СYРЗА4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период одновременного применения этих препаратов. В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, можно рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы. Индукторы изофермента СYРЗА4. Индукторы изофермента СYРЗА4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами Р-gр или ВСRР может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе. Рекомендуется применение препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента СYРЗА4. Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома Р450 1А2, ЗА4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба (применяли в дозе 800 мг 1 раз в сутки) показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента СYР1А2), варфарина (субстрат изофермента СYР2С9) и омепразола (субстрат изофермента СYР2С19) у пациентов со злокачественными новообразованиями. Пазопаниб приводил к увеличению средних значений АUC и Сmах мидазолама (субстрата изофермента СYРЗА4) примерно на 30 % и повышению соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрата изофермента СУР2D6) на 33-64 %. Одновременное применение 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки и субстрата изоферментов СYРЗА4 и СYР2С8 паклитакссла в дозе 80 мг/кв.м 1 раз в неделю приводило к повышению АUС и Сmах паклитаксела в среднем на 26 и 31 % соответственно. Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов СYРЗА4, СYР2D6 и СYР2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется. Влияние пазопаниба па другие ферменты и транспортные белки. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором УДФ- глюкуронилтрансферазы (UGТ1А1) и транспортного белка ОАТР1В1 с IC50 1,20 и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGТ1А1 и ОАТР1В1. Одновременное применение пазопаниба и симвастатина. Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27 % против 14 %). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения других статинов и пазопаниба недостаточно. Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба. Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит примерно к двукратному увеличению АUС и Сmах пазопаниба. Лекарственные препараты, повышающие рH желудочного сока. Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 %. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают рH желудочного сока. При необходимости одновременного применения пазопаниба и ингибиторов протонной помпы рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи 1 раз в день вечером, одновременно с ингибитором протонной помпы. При необходимости одновременного применения пазопаниба и антагонистов Н2-рецепторов пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, а как минимум за 2 ч до или по меньшей мере через 10 ч после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ингибиторов протонной помпы и антагонистов Н2- рецепторов с пазопанибом основаны на физиологических особенностях организма человека.

Влияние на функцию печени. При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и АСТ, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в 3 раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель НLА-В*57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19 % пациентов с аллелем НLА-В*57:01 против 10 % пациентов без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака. Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3-й, 5-й, 7-й и 9-й неделях терапии, а затем на 3-м и 4-м месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии. Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина <1,5хВГН, а также активностями АЛТ и АСТ <2хВГН. •Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ в 3-8 раз выше ВГН могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. •Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза от возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг 1 раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН пазопаниб следует отменить. •У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН пазопаниб следует отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGТ1А1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ. Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют. Артериальная гипертензия. В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее 1 недели после начала лечения, а также на протяжении всего курса лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы. Артериальная гипертензия (систолическое АД >150 мм рт.ст. или диастолическое АД >100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-м суткам и примерно в 90 % - в течение первых 18 недель). При появлении признаков гипертонического криза либо в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить. Синдром обратимой задней энцефалопатии/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром. При применении пазопаниба сообщалось о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии/обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, которые проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся синдромом обратимой задней энцефалопатии/обратимым лейкоэнцефалопатическим синдромом. Интерстициальная болезнь легких/пневмонит. При применении пазопаниба отмечено развитие интерстициальной болезни легких с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на интерстициальную болезнь легких/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающейся интерстициальной болезнью легких или пневмонитом. Нарушения функции сердца. В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка. Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную фракцию выброса левого желудочка, а также проводить регулярные повторные измерения этого показателя. Удлинение интервала QТ и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes). В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QТ и желудочковой тахикардии типа «пируэт». У пациентов с удлинением интервала QТ в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QТ, а также у пациентов с заболеваниями сердца пазопаниб рекомендуется применять с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) в крови при применении пазопаниба. Артериальный тромбоз. В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы. Тромботическая микроангиопатия. В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии. В случае развития тромботической микроангиопатии пазопаниб следует отменить. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Кровотечения. В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений, в том числе с летальным исходом. У пациентов с высоким риском кровотечений пазопаниб следует применять с осторожностью. Перфорация и образование свищей ЖКТ. В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб следует с осторожностью применять у пациентов с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей. Заживление ран. Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны. Гипотиреоз. В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза. Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы. Протеинурия. В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить. Пневмоторакс. В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной саркоме мягких тканей наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса. Контрацепция. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы. При половых контактах мужчинам, в том числе с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приема последней дозы препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на подобную деятельность не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.