Инструкция по применению Тревикта суспензия для инъекций 525мг/2,625мл

В 1мл суспензии содержится: активное вещество: 200мг палиперидона (эквивалентно 312мг палиперидона пальмитата); вспомогательные вещества: полисорбат 20 - 10мг; макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 75мг; лимонной кислоты моногидрат - 7,5мг; натрия дигидрофосфата моногидрат - 6,0мг; натрия гидроксид - 5,4мг; вода для инъекций - до 1мл.

Лечение шизофрении у взрослых пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию препаратом Ксеплион на протяжении не менее 4 месяцев.

Препарат необходимо вводить 1 раз в 3 месяца. Перед введением парентеральные лекарственные препараты следует осматривать на предмет инородных частиц и изменения окраски. Не более чем за 5 минут до введения шприц требуется интенсивно встряхивать не менее 15 секунд для получения гомогенной суспензии. Препарат предназначен только для внутримышечного введения. Не допускается подкожное или внутрисосудистое введение. Избегайте случайного попадания в кровеносный сосуд. Препарат должны вводить медицинские работники. Необходимо вводить препарат за одну инъекцию, запрещено делить дозу на несколько инъекций. Препарат следует вводить медленно, глубоко в ягодичную или дельтовидную мышцу. Для введения препарата можно использовать только входящие в комплект тонкостенные иглы. Нельзя использовать иглы из упаковки препарата Ксеплион или другие имеющиеся в продаже иглы. Рекомендуемый размер игл для введения препарата в дельтовидную мышцу определяется массой тела пациента. У пациентов массой менее 90кг рекомендуется использовать иглы длиной 25мм. У пациентов массой более 90кг рекомендуется использовать иглы длиной 51мм. Препарат следует вводить в центр дельтовидной мышцы. Необходимо чередовать инъекции между двумя дельтовидными мышцами. Для введения препарата в ягодичную мышцу рекомендуется использовать иглы длиной 51мм независимо от массы тела. Препарат вводят в наружный верхний квадрант ягодичной мышцы. Необходимо чередовать инъекции между двумя ягодичными мышцами. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени Тревикты и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата и других антипсихотиков ограничены. Введение неполной дозы: для того чтобы избежать введения неполной дозы препарата, необходимо интенсивно встряхивать шприц с препаратом в течение, по крайней мере, 15 секунд не более чем за 5 минут до введения для получения гомогенной суспензии. Тем не менее, в случае неполного введения дозы запрещено вводить оставшийся в шприце препарат, также запрещено вводить еще одну дозу. Требуется тщательно наблюдать за пациентом и обеспечить надлежащую терапию до следующей запланированной через 3 месяца инъекции препарата. Дозировка: препарат Тревикта можно применять только после применения препарата Ксеплион в течение, по крайней мере, 4 месяцев. Для корректного определения поддерживающей дозы до начала применения препарата рекомендуется вводить 2 последние ежемесячные инъекции в одной и той же дозировке. Применение препарата Тревикта следует начинать в день, соответствующий следующей запланированной инъекции препарата Ксеплион, с использованием дозы препарата Тревикта, рассчитанной исходя из предшествующей дозы препарата Ксеплион, согласно ниже приведенным данным. Препарат Тревикта можно вводить на 7 дней раньше или позже дня следующей запланированной инъекции препарата Ксеплион. Схема перевода с препарата Ксеплион на препарат Тревикта (пересчет с использованием коэффициента 3,5): если доза последней инъекции препарата Ксеплион - 50мг, то начальная доза препарата Тревикта - 175мг; если доза последней инъекции препарата Ксеплион - 75мг, то начальная доза препарата Тревикта - 263мг; если доза последней инъекции препарата Ксеплион - 100мг, то начальная доза препарата Тревикта - 350мг; если доза последней инъекции препарата Ксеплион - 150мг, то начальная доза препарата Тревикта - 525мг. После первоначальной инъекции препарат Тревикта следует вводить каждые 3 месяца. В случае необходимости допускается ступенчатая коррекция дозы каждые 3 месяца в диапазоне от 175 до 525мг на основании индивидуальной переносимости и/или эффективности препарата. Вследствие длительности действия препарата ответ пациента на коррекцию дозы может проявиться лишь через несколько месяцев. Пропуск дозы: следует избегать пропуска дозы. В исключительных случаях поддерживающая инъекция, может быть, сделать на 2 недели раньше или позже дня следующей запланированной инъекции. Пропуск дозы (3,5-4 месяца): если со дня предыдущей инъекции прошло более 3,5 месяцев (до 4 месяцев), пациенту следует как можно скорее ввести следующую инъекцию в такой же дозе. В дальнейшем должна соблюдаться периодичность инъекций 1 раз в 3 месяца. Пропуск дозы (4-9 месяцев): если со дня предыдущей инъекции прошло более 4 месяцев (до 9 месяцев), не вводите следующую дозу препарата. Возобновление терапии необходимо проводить по схеме, приведенной далее. Схема возобновления терапии препаратом Тревикта, если после предыдущей инъекции прошло 4-9 месяцев. Если доза последней инъекции препарата Тревикта была 175мг, то вводится препарат Ксеплион, 2 дозы с интервалом в 1 неделю (в дельтовидную мышцу) - в 1-й и 8 дни по 50мг; далее вводится препарат Тревикта (в дельтовидную или ягодичную мышцу) через 1 месяц после дня 8 в дозе 175мг. Если доза последней инъекции препарата Тревикта была 263мг, то вводится препарат Ксеплион, 2 дозы с интервалом в 1 неделю (в дельтовидную мышцу) - в 1-й и 8 дни по 75мг; далее вводится препарат Тревикта (в дельтовидную или ягодичную мышцу) через 1 месяц после дня 8 в дозе 263мг. Если доза последней инъекции препарата Тревикта была 350мг, то вводится препарат Ксеплион, 2 дозы с интервалом в 1 неделю (в дельтовидную мышцу) - в 1-й и 8 дни по 100мг; далее вводится препарат Тревикта (в дельтовидную или ягодичную мышцу) через 1 месяц после дня 8 в дозе 350мг. Если доза последней инъекции препарата Тревикта была 525мг, то вводится препарат Ксеплион, 2 дозы с интервалом в 1 неделю (в дельтовидную мышцу) - в 1-й и 8 дни по 100мг; далее вводится препарат Тревикта (в дельтовидную или ягодичную мышцу) через 1 месяц после дня 8 в дозе 525мг. Пропуск дозы (более 9 месяцев): если с момента последней инъекции препарата Тревикта прошло более 9 месяцев, следует начинать лечение препаратом Ксеплион в соответствии с инструкцией по применению данного лекарственного препарата. Перевод на препарат Тревикта можно осуществлять только после применения препарата Ксеплион в течение, по крайней мере, 4 месяцев. Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность применения препарата у пациентов моложе 18 лет не изучалась. Применение препарата не рекомендуется у пациентов моложе 18 лет в связи с потенциально большей длительностью побочных действий по сравнению с препаратами с более коротким периодом действия. В клинических исследованиях палиперидона для приема внутрь не наблюдалось повышения частоты развития дистонии, гиперкинезии, тремора и паркинсонизма у подростков по сравнению с взрослыми пациентами. Пожилые пациенты (65 лет и старше): в клинические исследования было включено недостаточно пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ на терапию от более молодых пациентов. Имеющийся опыт клинического применения не выявил различий в ответе между пожилыми и более молодыми пациентами. Палиперидон в существенной степени выводится почками, клиренс палиперидона снижен у пациентов с нарушением функции почек. Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата, что и для более молодых пациентов с нормальной функцией почек. У пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и на таких пациентов распространяются приведенные ниже рекомендации для пациентов с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции почек: применение препарата у пациентов с нарушением функции почек систематически не изучалось. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина от 50 до 80мл/мин) коррекция дозы производится на этапе инициирования терапии препаратом Ксеплион; дополнительной коррекции дозы препарата Тревикта не требуется. Перевод на терапию препаратом Тревикта с использованием дозы, в 3,5 раза превышающей дозу ранее применявшегося препарата Ксеплион, производится в соответствии с описанием выше. Максимальная рекомендуемая доза препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени составляет 350мг. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50мл/мин). Нарушение функции печени: применение препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Исходя из результатов исследования палиперидона для приема внутрь, для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекции дозы не требуется. Применение палиперидона у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось. Другие особые категории пациентов: коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы пациентов и курения не требуется. Переход с других антипсихотических препаратов: препарат Тревикта можно применять только после применения препарата Ксеплион в течение, по крайней мере, 4 месяцев. В случае отмены препарата Тревикта необходимо учитывать длительность высвобождения активного компонента. Как и в случае с другими нейролептиками, следует периодически оценивать необходимость продолжения применения средств профилактики развития экстрапирамидных расстройств. Переход с препарата Тревикта на препарат Ксеплион: для перехода с препарата Тревикта на препарат Ксеплион данный препарат следует вводить в день, соответствующий введению следующей дозы препарата Тревикта, при этом необходимо использовать в 3,5 раза меньшую дозу в соответствии с приведенными далее данными. Далее введение препарата Ксеплион следует продолжать на ежемесячной основе. Схема перевода с препарата Тревикта на препарат Ксеплион (пересчет с использованием коэффициента 3,5): если доза последней инъекции препарата Тревикта - 175мг, то начальная доза препарата Ксеплион - 50мг; если доза последней инъекции препарата Тревикта - 263мг, то начальная доза препарата Ксеплион - 75мг; если доза последней инъекции препарата Тревикта - 350мг, то начальная доза препарата Ксеплион - 100мг; если доза последней инъекции препарата Тревикта - 525мг, то начальная доза препарата Ксеплион - 150мг. Переход с препарата Тревикта на палиперидон в таблетках пролонгированного действия для перорального применения: для перехода с препарата Тревикта на таблетки палиперидона пролонгированного действия ежедневный прием этих таблеток следует начать через 3 месяца после последней инъекции препарата, переход осуществляется на протяжении следующих нескольких месяцев в соответствии с описанием далее. Далее содержатся режимы пересчета доз, которые позволяют достичь схожих концентраций палиперидона в плазме при приеме таблеток палиперидона пролонгированного действия 1 раз в сутки у пациентов с ранее достигнутым стабильным состоянием на различных дозах препарата. Дозы препарата Тревикта и режимы приема палиперидона в таблетках пролонгированного действия, которые необходимы для обеспечения схожих концентраций палиперидона в плазме: Доза последней инъекции препарата Тревикта - 175мг, ежедневная доза палиперидона в форме таблеток пролонгированного действия: через 3 месяца - 18 недель составит 3мг, через 18-24 недели - 3мг и более чем через 24 недели - 3мг. Доза последней инъекции препарата Тревикта - 263мг, ежедневная доза палиперидона в форме таблеток пролонгированного действия: через 3 месяца - 18 недель составит 3мг, через 18-24 недели - 3мг и более чем через 24 недели - 6мг. Доза последней инъекции препарата Тревикта - 350мг, ежедневная доза палиперидона в форме таблеток пролонгированного действия: через 3 месяца - 18 недель составит 3мг, через 18-24 недели - 6мг и более чем через 24 недели - 9мг. Доза последней инъекции препарата Тревикта - 525мг, ежедневная доза палиперидона в форме таблеток пролонгированного действия: через 3 месяца - 18 недель составит 6мг, через 18-24 недели - 9мг и более чем через 24 недели - 12мг. Следует индивидуально выбирать дозу палиперидона в таблетках пролонгированного действия с учетом причины перевода с препарата, ответа на терапию палиперидоном в прошлом, тяжесть психотических симптомов и/или переносимость. Инструкции по применению и обращению с препаратом. Вводить 1 раз в 3 месяца. Перед инъекцией энергично встряхнуть шприц в течение не менее 15 секунд. Только для внутримышечного введения. Не допускаются никакие другие пути введения. Важно. Необходимо вводить препарат за одну инъекцию, запрещено делить дозу на несколько инъекций. Препарат должны вводить медицинские работники. Препарат предназначен только для внутримышечного введения. Препарат следует вводить медленно в глубокие слои мышцы, соблюдая меры предосторожности для того, чтобы избежать попадания препарата в кровеносный сосуд. Перед применением необходимо полностью прочитать инструкцию. Следует оторвать этикетку с информацией от шприца и вложить ее в медицинскую карту пациента. Перед применением препарата Тревикта требуется более долгое и интенсивное встряхивание по сравнению с препаратом Ксеплион. Шприц требуется интенсивно встряхивать, держа кончик шприца вверх, в течение не менее 15 секунд не более чем за 5 минут до введения. Тонкостенные безопасные иглы разработаны специально для инъекций препарата, можно использовать только входящие в комплект иглы. Выбор иглы: выбор иглы определяется местом инъекции и массой пациента. Инъекция в дельтовидную мышцу: для пациента массой менее 90 кг- игла с розовой канюлей; для пациентов массой 90 кг и более - игла с желтой канюлей. Инъекция в ягодичную мышцу - независимо от массы пациента игла с желтой канюлей. Немедленно утилизируйте неиспользованную иглу в контейнер для острых предметов. Не оставляйте иглу для последующего использования. Подготовка к инъекции. Держа кончик шприца вверх, энергично встряхивайте шприц, расслабив кисть, в течение не менее 15 секунд для получения гомогенной суспензии. Внимание: перед применением препарат Тревикта требуется более долгое и интенсивное встряхивание по сравнению с препаратом Ксеплион. Сразу после встряхивания необходимо перейти к следующему этапу. Если до инъекции прошло более 5 минут, требуется вновь интенсивно встряхивать направленный вверх шприц в течение не менее 15 секунд для повторного получения суспензии. Осмотрите суспензию: после встряхивания шприца в течение 15 секунд осмотрите жидкость через окошко для оценки препарата. Суспензия должна быть однородной, молочно-белого цвета. Суспензия может содержать мелкие пузырьки воздуха. Откройте пакет с иглой и снимите колпачок: откройте пакетик с иглой, наполовину оторвав заднюю сторону упаковки. Положите пакет на чистую поверхность. После этого, удерживая шприц вертикально, поверните, потяните на себя и снимите резиновый колпачок. Возьмите упаковку с иглой, отогните назад пластиковый чехол для шприца и заднюю часть упаковки. Затем крепко сожмите защитный колпачок иглы через ее упаковку. Прикрепите иглу. Другой рукой, удерживая шприц за конус Люэра (место прикрепления иглы), прикрепите его к безопасной игле, аккуратно повернув шприц по часовой стрелке. Не снимайте упаковку с иглы до тех пор, пока она не будет надежно закреплена на шприце. Снимите защитный колпачок с иглы: прямым движением снимите защитный колпачок с иглы. Не поворачивайте защитный колпачок, поскольку это может ослабить фиксацию иглы на шприце. Удалите пузырьки воздуха Удерживая шприц вертикально, аккуратно постучите по нему для того, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх. Удалите воздух, аккуратно нажимая на поршень шприца до появления капли жидкости на кончике иглы. Инъекция. Введите препарат: медленно введите все содержимое шприца внутримышечно, в глубокие слои дельтовидной или ягодичной мышцы. Не допускаются никакие другие пути введения. Зафиксируйте иглу: после завершения инъекции большим пальцем или плоским предметом приведите защиту иглы в рабочее положение. Игла считается зафиксированной после того, как Вы услышите «щелчок». Надлежащая утилизация: шприц и неиспользованные иглы необходимо утилизировать в контейнер для острых предметов. Тонкостенные безопасные иглы разработаны специально для использования с препаратом. Неиспользованные иглы следует утилизировать, их использование в будущем не допускается.

Гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, препарат противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к рисперидону. У пациентов, получавших лечение рисперидоном или палиперидоном, сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, в т. ч. анафилактических реакций и ангионевротического отека.

Фармакодинамика: палиперидон принадлежит к классу производных бензизоксазола и является атипичным антипсихотиком. Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим антагонистом преимущественно серотониновых 5-НТ2А-рецепторов, а также дофаминовых D2-рецепторов, адренергических альфа1 и альфа2 рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими бета1 и бета2 рецепторами. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова. Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D2 и 5-НТ2А-рецепторов. Фармакокинетика: из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется, гидролизуется до палиперидона и всасывается в системный кровоток. Высвобождение вещества начинается уже в 1-й день и продолжается в течение 18 месяцев. После однократного внутримышечного введения концентрация палиперидона в плазме крови постепенно увеличивается, достигая максимума через 30-33 дня (медиана Tmax). После внутримышечной инъекции препарата в дозах 175-525мг в дельтовидные мышцы значение Cmax в среднем на 11-12% превышает соответствующий показатель после инъекции в ягодичные мышцы. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. Величина AUC (площади под кривой концентрация-время) палиперидона после введения препарата пропорциональна дозе в диапазоне 175-525мг, динамика Cmax приближается к пропорциональности дозы. Среднее соотношение максимальных и минимальных значений составило 1,6 после введения препарата в ягодичные мышцы и 1,7 после введения в дельтовидные мышцы. Кажущийся объем распределения палиперидона после введения препарата составляет 1960л. Палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%. После введения препарата (-) и (+)-энантиомеры палиперидона взаимно превращаются друг в друга, достигая отношения AUC (+)- и (-)-энантиомеров около 1,7-1,8. За неделю после однократного перорального приема 1мг препарата 14С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обуславливает метаболизма более чем 10% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенирование и отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата Р-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора Р-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, клиническая значимость этих сведений неясна. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, медиана кажущегося периода полувыведения палиперидона после введения препарата в дозах 175-525мг составляла от 84-95 суток в случае инъекций в дельтовидные мышцы до 118-139 суток в случае инъекций в ягодичные мышцы. Остаточная концентрация палиперидона в крови через 18 месяцев после последней инъекции препарата в дозе 525мг составляет 3 и 7% от средней равновесной концентрации в случае инъекции в дельтовидную и ягодичную мышцу соответственно. Сравнение препарата и других препаратов палиперидона: частота введения препарата Тревикта составляет 1 раз в 3 месяца, в отличие от препарата Ксеплион (палиперидона пальмитат в лекарственной форме суспензия для внутримышечного введения пролонгированного действия, предназначенной для введения ежемесячно). При введении Тревикты в дозах, в 3,5 раза превышающих соответствующую дозу в Ксеплионе, препарат Тревикта позволял добиться системных уровней палиперидона, схожих с аналогичными значениями, достигаемыми при ежемесячном введении соответствующих доз Ксеплиона, а также при пероральном приеме соответствующих доз палиперидона в таблетках пролонгированного высвобождения. Вариабельность фармакокинетики палиперидона между пациентами подобна таковой при приеме палиперидона в виде таблеток с замедленным высвобождением. Следует проявлять осторожность при сравнении фармакокинетических свойств разных форм палиперидона в связи с различными фармакокинетическими профилями последних. Пожилые пациенты (65 лет и старше): возраст не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного снижения клиренса креатинина. Нарушение функции почек: препарат систематически не изучался у пациентов с нарушением функции почек. Распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблеток пролонгированного действия в дозе 3мг было изучено у пациентов с различными показателями функции почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50мл/мин) - на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30мл/мин) - на 71%, в результате чего AUC0-бесконечность увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов фармакокинетического моделирования, у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести следует снижать как начальную, так и поддерживающую дозу Ксеплиона. Пациентов можно перевести на терапию Тревиктой, увеличив в 3,5 раза соответствующие дозы, предназначенные для назначения пациентам с нарушением функции почек легкой степени. Дополнительная коррекция дозы после начала терапии препаратом не требуется. Нарушение функции печени: палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалось, коррекция дозы не требуется при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести. В исследовании применения палиперидона перорально у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось. Раса: популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас. Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено. Влияние курения на фармакокинетику препарата: согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, основанного на данных исследований препарата Ксеплион, не было выявлено никаких различий у курящих и не курящих людей, что соответствует упомянутым выше результатам экспериментов in vitro. Индекс массы тела: коррекция дозы в зависимости от индекса массы тела не требуется. У лиц с избыточной массой тела, а также при наличии ожирения отмечалось снижение Cmax. Минимальные остаточные концентрации в условиях кажущегося равновесного состояния были схожими у лиц с нормальной массой тела, с избыточным весом и с ожирением.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях, были инфекции верхних дыхательных путей, повышение массы тела, головная боль, акатизия, паркинсонизм, реакции в месте введения, инфекции мочевыводящих путей, снижение массы тела, возбуждение, депрессия, бессонница, тремор, гипертензия, тошнота и гипергликемия. Большинство нежелательных побочных реакций (НПР) были слабыми или средней тяжести. Ниже указаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с шизофренией. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (более 10%), часто (более 1%, но менее 10%), нечасто (более 0,1%, но менее 1%), редко (более 0,01%, но менее 0,1%), очень редко (менее 0,01%) и с неизвестной частотой( невозможно оценить имеющиеся данные). Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции мочевыводящих путей. Нарушения со стороны метаболизма и питания: часто - увеличение массы тела, снижение массы тела, гипергликемия; нечасто - гиперинсулинемия. Психические нарушения: часто - тревожность, возбуждение, депрессия, бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, акатизия, паркинсонизм, тремор; нечасто - сонливость, дистония, дискинезия. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, гипертензия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, запор, диарея, зубная боль. Нарушения со стороны половой системы: нечасто - аменорея. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в спине, скелетно-мышечная боль. Общие нарушения и реакции вместе введения: часто - реакция в месте введения, утомляемость. Данные других клинических исследований. Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Палиперидон - активный метаболит рисперидона, таким образом, профили нежелательных реакций рисперидона и палиперидона (включая как пероральные, так и инъекционные лекарственные формы) взаимосвязаны. Этот подраздел включает дополнительные нежелательные реакции, которые отмечались в клинических исследованиях палиперидона и/или рисперидона. Инфекции и инвазии: акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, цистит, инфекция уха, инфекция глаза, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекция дыхательных путей, синусит, подкожный абсцесс, тонзиллит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, снижение числа белых кровяных телец. Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность. Нарушения со стороны эндокринной системы: наличие глюкозы в моче, гиперпролактинемия. Нарушения со стороны метаболизма и питания: повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови, снижение аппетита, повышение аппетита, полидипсия. Психические нарушения: аноргазмия, эмоциональная уплощенность, снижение либидо, нервозность, ночные кошмары, нарушения сна. Нарушения со стороны нервной системы: церебральная ишемия, расстройство внимания, головокружение, постуральное головокружение, дизартрия, гипестезия, парестезия, психомоторная гиперактивность, обморок, поздняя дискинезия. Нарушения со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухость глаз, глаукома, повышенное слезотечение, нечеткость зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: боль в ухе, звон в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: атриовентрикулярная блокада, брадикардия, нарушение проводимости, отклонения на ЭКГ, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, учащенное сердцебиение, синдром постуральной ортостатической тахикардии, гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель, одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, боль в ротоглотке, застойные явления в дыхательных путях. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: дискомфорт в области живота, боль в животе, хейлит, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, метеоризм, гастроэнтерит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, лекарственная сыпь, сухость кожи, экзема, эритема, зуд, сыпь, крапивница. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы крови, скованность суставов, опухание суставов, спазмы мышц, мышечная слабость, боль в шее. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, поллакиурия, недержание мочи. Нарушения со стороны половой системы и молочных желез: дискомфорт в области молочных желез, увеличение молочных желез, боль в молочных железах, нарушение эякуляции, эректильная дисфункция, гинекомастия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция. Общие нарушения и состояния со стороны области введения препарата: астения, повышение температуры тела, дискомфорт в области грудной клетки, боль в грудной клетке, озноб, синдром отмены, отек лица, нарушение походки, недомогание, отеки, лихорадка. Травмы, отравления и осложнения процедур: падение. Ниже приведены другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях палиперидона (препарата Ксеплион и палиперидона для приема внутрь) и рисперидона, и не наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата Тревикта. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: повышение количества эозинофилов. Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции. Нарушения со стороны метаболизма и питания: анорексия. Нарушения со стороны нервной системы: нарушение равновесия, судороги, нарушение координации, снижение уровня сознания, диабетическая кома, тремор головы, потеря сознания, злокачественный нейролептический синдром, отсутствие ответа на стимулы. Нарушения со стороны органа зрения: нарушение движений глазного яблока, круговые движения глазного яблока, гиперемия глаза, светобоязнь. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая аритмия, приливы, ишемия. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: дисфония, гипервентиляция, аспирационная пневмония, застойные явления в легких, влажные хрипы, свистящее дыхание. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: недержание стула, фекалома, обструкция кишечника, отечность языка. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: перхоть, гиперкератоз, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нарушение позы, рабдомиолиз. Нарушения со стороны половой системы и молочных желез: нагрубание молочных желез, выделения из влагалища. Общие нарушения и состояния со стороны области введения препарата: снижение температуры тела, уплотнение, жажда. Пострегистрационные данные Помимо нежелательных реакций, сообщенных в ходе клинических исследований и перечисленных выше, следующие нежелательные реакции наблюдались во время пострегистрационного применения палиперидона и/или рисперидона. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (более 10%), часто (более 1%, но менее 10%), нечасто (более 0,1%, но менее 1%), редко (более 0,01%, но менее 0,1%), очень редко (менее 0,01%, включая единичные случаи) и с неизвестной частотой ( невозможно оценить имеющиеся данные). Приведенные частоты определены на основании частоты спонтанных сообщений об использовании палиперидона. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - агранулоцитоз, тромбоцитопения. Нарушения со стороны эндокринной системы: с неизвестной частотой - неадекватная секреция антидиуретического гормона. Нарушения со стороны метаболизма и питания: очень редко - сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, гипогликемия; с неизвестной частотой - водная интоксикация. Психические нарушения: очень редко - кататония, мания, сомнамбулизм; с неизвестной частотой - расстройство пищевого поведения во время ночного сна. Нарушения со стороны нервной системы: очень редко - дисгевзия. Нарушения со стороны органа зрения: с неизвестной частотой - интраоперационный синдром дряблой радужки. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - фибрилляция предсердий, тромбоз вен, тромбоэмболия легочной артерии. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень редко - синдром апноэ во сне. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко - панкреатит, кишечная непроходимость. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: с неизвестной частотой - желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - ангионевротический отек; очень редко - алопеция. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - задержка мочи. Беременность, роды и перинатальные состояния: очень редко - синдром отмены у новорожденных. Нарушения со стороны половой системы и молочных желез: очень редко - приапизм. Общие нарушения и реакции вместе введения: очень редко - гипотермия, абсцесс в месте введения, воспаление подкожной жировой клетчатки в месте введения, гематома в месте введения; с неизвестной частотой - киста в месте введения, некроз в месте введения, язва в месте введения. В очень редких случаях в ходе пострегистрационного применения у пациентов, ранее получавших пероральные препараты рисперидона или палиперидона, отмечены случаи анафилактических реакций после введения препарата Ксеплион.

Поскольку препарат предназначен для введения медработниками, то вероятность его передозировки пациентами мала. Симптомы: известно ограниченное число случаев передозировки палиперидоном. Среди немногочисленных случаев, зарегистрированных в ходе дорегистрационных исследований палиперидона для приема внутрь, максимальный прием по оценкам составил 405мг. Наблюдаемые признаки и симптомы включали экстрапирамидные симптомы и неустойчивость походки. Другие ожидаемые признаки и симптомы соответствуют усилению известного фармакологического действия палиперидона, т.е. сонливость, заторможенность, тахикардия, снижение артериального давления, удлинение интервала QT. При передозировке перорального палиперидона были отмечены полиформная желудочковая тахикардия типа «пируэт» и фибрилляция желудочков. В случае острой передозировки следует учитывать возможность получения пациентами нескольких препаратов. Лечение: при оценке потребности в лечении и восстановлении пациентов следует учитывать длительное высвобождение активного вещества и большой период полувыведения палиперидона. Специфического антидота для палиперидона не существует. Следует осуществлять общие поддерживающие меры, обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, достаточную вентиляцию легких и насыщение крови кислородом. Следует немедленно начать контроль функции сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг ЭКГ, для выявления возможной аритмии. В случае снижения артериального давления крови и циркуляторного коллапса следует предпринимать соответствующие меры, например, внутривенное введение растворов и/или симпатомиметиков. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов применяют антихолинергические препараты. Следует тщательно контролировать состояние пациента до его восстановления.

Как и другие антипсихотики, палиперидон может увеличивать интервал QT, поэтому следует с осторожностью сочетать препарат с другими лекарственными средствами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические лекарственные средства (в т.ч. хинидин, дизопирамид, прокаинамид, амиодарон, соталол), антигистаминные лекарственные средства, антипсихотические лекарственные средства (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотики (в т.ч. гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторые лекарственные средства против малярии (в т.ч. мефлохин). Поскольку палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона, то при оценке возможности лекарственного взаимодействия следует учитывать результаты исследований палиперидона для приема внутрь. Способность препарата влиять на другие препараты: не ожидается, что палиперидон будет проявлять клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон существенно не ослабляет метаболизм веществ изоферментами цитохрома Р450, в т. ч. CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому не ожидается, что палиперидон будет клинически значимо уменьшать клиренс препаратов, метаболизируемых этими изоферментами. Также не ожидается, что палиперидон будет проявлять свойства индуктора изоферментов. Палиперидон в высоких концентрациях является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Однако данных in vivo в этом отношении нет, и клиническая значимость этого явления неизвестна. Учитывая действие палиперидона на ЦНС, следует с осторожностью применять препарат в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов. При одновременном применении следует контролировать состояние пациента. Из-за способности препарата вызывать ортостатическую гипотензию может наблюдаться аддитивное усиление этого эффекта при применении препарата совместно с другими препаратами, обладающими такой способностью. У пациентов, склонных к гипотензии, следует проводить наблюдение за ортостатическими физиологическими показателями. Следует с осторожностью сочетать палиперидон с лекарственными средствами, снижающими судорожный порог, такими как фенотиазины, бутирофеноны, трициклические производные, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трамадол, мефлохин и т. д. Одновременный прием перорального палиперидона в дозировке 12мг 1 раз в день и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия (в дозе 500-2000мг 1 раз в день) не влияет на фармакокинетику вальпроата. При одновременном применении палиперидона и вальпроата коррекция дозы палиперидона и вальпроата не требуется. Фармакокинетическое взаимодействие между препаратом и литием маловероятно. Способность других препаратов влиять на препарат. Клинически важных взаимодействий между палиперидоном и лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450, не ожидается. Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1А2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5. Это позволяет предположить слабую вероятность взаимодействия с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. Хотя исследования in vitro показывают возможность минимального участия изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, в настоящее время нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в метаболизме палиперидона in vivo. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина. Палиперидон в ограниченной степени метаболизируется изоферментом CYP2D6. В исследовании взаимодействия палиперидона для приема внутрь с активным ингибитором CYP2D6 пароксетином у здоровых добровольцев не обнаружено клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона. Одновременное применение палиперидона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может приводить к снижению концентрации палиперидона в плазме. По возможности следует избегать применения одновременного применения палиперидона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Если применение сильных индукторов необходимо, следует рассмотреть возможность перевода пациента на таблетки палиперидона с замедленным высвобождением. Прием палиперидона с длительным высвобождением активного компонента (1 раз в день) перорально одновременно с карбамазепином (200мг 2 раза в день) приводил к снижению средней Cmax и AUC палиперидона примерно на 37%. Это снижение в значительной степени обусловлено увеличением почечного клиренса палиперидона на 35%, вероятно, за счет активации почечного Р-гликопротеина карбамазепином. Очень небольшое уменьшение количества препарата, выводимого через почки в неизмененном виде, позволяет предположить, что карбамазепин лишь слабо влияет на метаболизм в печени или биодоступность палиперидона. При начале применения карбамазепина дозу препарата следует пересмотреть и, при необходимости, увеличить. Наоборот, при отмене карбамазепина дозу препарата следует пересмотреть и, при необходимости, уменьшить. Следует принимать во внимание длительность действия препарата. Палиперидон при физиологическом pH является катионом, и в основном выводится в неизмененном виде почками - половина путем фильтрации, а половина - путем активной секреции. Одновременное применение триметоприма, который ингибирует систему активного транспорта катионов в почках, не влияло на фармакокинетику палиперидона. При одновременном назначении перорального палиперидона пролонгированного действия в дозе 12мг 1 раз в день и таблеток пролонгированного действия натрия дивалпроекса (2 таблетки по 500мг 1 раз в день) наблюдалось увеличение Cmax и AUC палиперидона примерно на 50%, вероятно, в результате увеличения абсорбции препарата при пероральном приеме. Поскольку не наблюдалось значительного влияния на общий клиренс, не ожидается клинически значимого взаимодействия между дивалпроексом натрия, таблетки длительного высвобождения, и препаратом. Исследований данного взаимодействия с препаратом не проводилось. Фармакокинетическое взаимодействие лития и палиперидона маловероятно. Применение препарата совместно с рисперидоном или с пероральной формой палиперидона. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата и других антипсихотиков ограничены. Одновременное применение палиперидона с психостимуляторами (например, метилфенидатом) может привести к появлению экстрапирамидных симптомов при корректировке дозы одного или обоих препаратов.

С осторожностью применять препарат: у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению артериального давления (например, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, применение гипотензивных препаратов); у пациентов, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог; у пациентов, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию; у пациентов, имеющих в анамнезе аритмию или врожденное удлинение интервала QT, либо принимающих препараты, удлиняющие интервал QT; при применении в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофамина; у пациентов с деменцией, пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви; у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями; у пациентов с нарушением функции печени или почек. Беременность: безопасность применения палиперидона пальмитата внутримышечно или палиперидона перорально при беременности у людей не установлена. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании, проведённом с использованием базы данных обращений за медицинской помощью США, сравнивался риск врождённых аномалий у детей, которые родились у женщин, получавших и не получавших антипсихотические препараты в первом триместре беременности. В этом исследовании не проводилось отдельной оценки палиперидона, активного метаболита рисперидона. Риск врождённых аномалий для рисперидона после коррекции по влияющим переменным, доступным в базе данных, был повышен по сравнению с отсутствием применения антипсихотических препаратов (относительный риск = 1,26, 95% ДИ от 1,02 до 1,56). Не выявлен биологический механизм, объясняющий эти изменения, а в доклинических исследованиях тератогенных эффектов не наблюдалось. Тератогенный эффект не был отмечен в исследованиях на животных. При применении высоких доз палиперидона перорально наблюдалось небольшое увеличение смертности плодов у животных. Препарат Ксеплион не влиял на течение беременности крыс, но высокие дозы его были токсичны для беременных самок. Дозы палиперидона при приеме внутрь и препарата Ксеплион при внутримышечном введении, которые создают концентрации, превышающие максимальные терапевтические дозы у человека соответственно в 20-22 раза и в 6 раз, не влияли на потомство лабораторных животных. Если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Следует контролировать состояние новорожденных на предмет возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены и оказывать им соответствующую медицинскую помощь. У некоторых новорожденных симптомы проходят в течение нескольких дней или часов без специфического лечения, некоторым может потребоваться длительная госпитализация. Поскольку палиперидон обнаруживался в плазме крови в течение 18 месяцев с момента однократной инъекции препарата, следует принимать во внимание длительность действия препарата, т. к. новорожденные могут подвергаться риску воздействия препарата, принятого до беременности или в первом или втором триместре. Препарат можно применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Влияние препарата на схватки и роды у людей неизвестно. Необходимо информировать беременных женщин о потенциальных рисках для плода. Влияние препарата на риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестны. Грудное вскармливание: в исследованиях применения палиперидона у животных и рисперидона у людей обнаружено выведение палиперидона с грудным молоком, поэтому женщины, получающие препарат, не должны кормить детей грудью. Поскольку палиперидон обнаруживался в плазме крови в течение 18 месяцев с момента однократной инъекции препарата, следует принимать во внимание длительность действия препарата, т. к. грудные дети могут подвергаться риску воздействия препарата, принятого задолго до начала грудного вскармливания. Повышенная смертность среди пожилых пациентов с психозом на фоне деменции. Препарат не изучался у пожилых пациентов с деменцией. Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции, принимающие антипсихотики, имеют повышенный риск смерти. Перекрестный анализ результатов исследований показал повышенную смертность пожилых пациентов с деменцией, получавших атипичные нейролептики, в том числе рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3,1%. Анализ 17 плацебо-контролируемых клинических исследований выявил повышение риска смерти у пациентов, принимающих атипичные антипсихотики, в 1,6-1,7 раз по сравнению с пациентами, принимающими плацебо. В течение типичного 10-недельного контролируемого исследования среди пациентов, принимающих препарат и плацебо, смертность составила 4,5% и 2,6%. Несмотря на то, что причины смерти были разнообразными, большинство из них имели сердечно-сосудистую (напр., сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (напр., пневмония) природу. Наблюдательные исследования позволяют предположить, что типичные нейролептики, подобно атипичным антипсихотикам, могут увеличивать смертность. Неясно, насколько повышение смертности в наблюдательных исследованиях связано с приемом антипсихотиков, а не с другими характеристиками пациентов. Препарат не показан для лечения психоза на фоне деменции. Нарушения мозгового кровообращения, в том числе инсульт, у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции: в плацебо-контролируемых исследованиях обнаружена повышенная частота нарушений мозгового кровообращения (преходящих и инсульта), в том числе со смертельным исходом, у пожилых пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные нейролептики, в том числе рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с применением плацебо. Исследований перорального палиперидона, препаратов Ксеплион и Тревикта у пожилых пациентов с деменцией не проводилось, данные препараты не показаны для лечения психоза на фоне деменции. Злокачественный нейролептический синдром: при применении нейролептиков, в том числе палиперидона, зарегистрировано развитие потенциально летального симптомокомплекса, иногда называемого злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), и характеризуемого гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или кровяное давление, тахикардия, диафорез, сердечная аритмия), нарушением сознания. Кроме того, могут наблюдаться повышение концентрации креатинфосфокиназы сыворотки крови, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Диагностическая оценка пациентов с данным синдромом затруднена. При постановке диагноза важно идентифицировать случаи, в которых клинические проявления включают серьезные медицинские заболевания (например, пневмония, системная инфекция и др.) и нелеченые или неадекватно пролеченные экстрапирамидные симптомы. Другими важными предположениями при дифференциальной диагностике являются центральная антихолинергическая токсичность, перегрев организма, лекарственная лихорадка и первичная патология центральной нервной системы. В случае развития ЗНС следует: (1) немедленно отменить нейролептики и другие препараты, не существенные для сопутствующей терапии; (2) проводить интенсивное симптоматическое лечение и медицинское наблюдение за пациентом; (3) проводить лечение сопутствующих медицинских состояний при наличии специфического лечения. Единое мнение о специфическом фармакологическом лечении несложных случаев ЗНС отсутствует. Если после восстановления от ЗНС пациенту необходим прием нейролептика, следует тщательно наблюдать за возобновлением терапии, поскольку сообщается о повторных случаях ЗНС. Интервал QT: палиперидон вызывает небольшое увеличение корригированного интервала QT (QTc). Следует избегать одновременного применения палиперидона и лекарственных препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, таких как антиаритмические препараты класса 1А (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол), антипсихотические препараты (хлорпромазин, тиоридазин), антибиотики (гатифлоксацин, моксифлоксацин) и др. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сердечными аритмиями в анамнезе или с врожденным удлинением интервала QT. Некоторые состояния, в частности брадикардия, гипокалиемия, гипомагниемия, одновременное применение других препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, а также врожденное удлинение интервала QT могут повышать риск возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» и/или внезапной смерти при одновременном применении с препаратами, которые могут приводить к удлинению интервала QTc. Влияние палиперидона на интервал QT оценивали в двойной слепом, активно-контролируемом (моксифлоксацин, разовая доза 400мг) многоцентровом исследовании применения перорального палиперидона у взрослых пациентов, в 4-х исследованиях эффективности и в одном исследовании применения препарата для поддерживающей терапии. В первом исследовании (n=141) при применении 8мг перорального палиперидона немедленного высвобождения (n=50) наблюдалось увеличение QTcLD (интервал QT, корригированный в соответствии с частотой сердечных сокращений с использованием популяционно специфического линейного метода) на 12,3 мсек вдень 8 через 1,5 часа после принятой дозы. Средняя стационарная пиковая концентрация в плазме после применения 8мг перорального палиперидона немедленного высвобождения (Cmax = 113нг/мл) была примерно в 2 раза выше концентрации в плазме после приема препарата в максимальной дозе 525мг, введенной в дельтовидную мышцу (медиана Cmax = 56нг/мл), В том же исследовании при применении 4мг перорального палиперидона немедленного высвобождения стационарная Cmax составила 35нг/мл, при этом наблюдалось увеличение QTcLD на 6,8 мсек в день 2 через 1,5 часа после принятой дозы. В 4-х исследованиях эффективности препарата Ксеплион ни у одного из пациентов не наблюдалось изменения QTcLD более чем на 60мсек, ни у одного из пациентов QTcLD не превысила 500мсек ни в какое время. В исследовании поддерживающей терапии ни у одного из пациентов не наблюдалось изменения QTcLD более чем на 60мсек, у 1 пациента QTcLD составила 507мсек (корригированный интервал QT, рассчитанный по формуле Базетта (QTcB), составил 483мсек); у этого же пациента частота сердечных сокращений составляла 45 ударов в минуту. В долгосрочном исследовании применения препарата для поддерживающей терапии шизофрении у 1 пациента (менее 1%) было отменено повышение QTcLD более чем на 60мсек в отрытую фазу, ни у одного из пациентов не наблюдалось изменения QTcLD более чем на 60мсек после применения препарата в двойную слепую фазу, ни у одного из пациентов QTcLD не превысила 480мсек ни в какое время. Поздняя дискинезия/ Экстрапирамидные симптомы: применение препаратов, обладающих свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, сопровождается развитием поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными, непроизвольными движениями, главным образом языка и/или лицевых мышц. Синдром потенциально необратимых, непроизвольных, дискинетических движений может развиться при применении антипсихотиков. Несмотря на то, что распространенность синдрома выше у пожилых пациентов, особенно пожилых женщин, невозможно предсказать, у каких именно пациентов синдром проявится. Неизвестно, различаются ли антипсихотики по способности вызывать позднюю дискинезию. Несмотря на то, что риск развития поздней дискинезии и вероятность того, что она станет необратимой, увеличивается по мере увеличения длительности лечения и суммарной принятой дозы антипсихотика, синдром может развиться и после относительно короткого периода лечения низкими дозами, хотя такие случаи нечасты. Терапия поздней дискинезии неизвестна, но при отмене антипсихотика синдром может частично или полностью прекратиться. Применение антипсихотика само по себе может подавить (или частично подавить) признаки и симптомы синдрома поздней дискинезии и таким образом замаскировать вышеупомянутые процессы. Влияние подавления симптоматики на долгосрочное течение синдрома неизвестно. Следует назначать препарат таким образом, чтобы минимизировать вероятность возникновения поздней дискинезии. Длительная терапия антипсихотиками должна быть отложена у пациентов с другими хроническими заболеваниями, отвечающими на прием антипсихотиков. У пациентов, требующих длительного лечения, следует использовать минимальные дозы при минимальной длительности терапии, обеспечивающие удовлетворительный клинический ответ. Следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая препарат. Следует принимать во внимание длительность действия препарата. Некоторым пациентам может требоваться лечение препаратом, несмотря на возникновение синдрома. Экстрапирамидные симптомы и психостимуляторы: следует соблюдать особую осторожность при совместном применении психостимуляторов (например, метилфенидата) с палиперидоном, поскольку при корректировке дозы одного или обоих препаратов могут возникать экстрапирамидные симптомы. Метаболические нарушения. Гипергликемия и сахарный диабет: при лечении антипсихотиками наблюдались гипергликемия и сахарный диабет, в некоторых случаях приводящий к кетоацидозу, гиперосмолярной коме или смерти. Большая часть таких случаев наблюдалась в пострегистрационных и эпидемиологических исследованиях. Случаи гипергликемии и сахарного диабета была зарегистрированы и при применении препарата. Установление взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических препаратов и нарушением обмена глюкозы осложнено повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и распространенностью сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических препаратов и развитием побочных действий, связанных с гипергликемией, установлена не полностью. Однако результаты эпидемиологических исследований позволяют предположить повышенный риск побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, получающих лечение атипичными нейролептиками. Пациентов с диагнозом «сахарный диабет», которые начинают применять атипичные антипсихотики, необходимо регулярно проверять на предмет ухудшения контроля концентрации глюкозы. У пациентов с факторами риска сахарного диабета (ожирение, сахарный диабет в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные антипсихотики, в начале лечения и периодически во время лечения необходимо проводить анализ концентрации глюкозы в крови натощак. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета, таких как полидипсия, полиурия, полифагия, слабость. У пациентов, у которых во время лечения атипичными антипсихотиками появились симптомы гипергликемии, необходимо проводить анализ концентрации глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия разрешалась при отмене атипичных антипсихотиков, однако некоторым пациентам потребовалось продолжение противодиабетической терапии, несмотря на отмену антипсихотика. Дислипидемия: у пациентов, получающих лечение атипичными антипсихотиками, наблюдались нежелательные липидные изменения. Увеличение массы тела: при лечении атипичными антипсихотиками наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов. Ортостатическая гипотензия и обморок: обладая активностью альфа-адреноблокатора, палиперидон у некоторых пациентов может вызывать ортостатическую гипотензию и обморок. В долгосрочном клиническом исследовании поддерживающей терапии обмороки отмечены у менее 1% (1/506) пациентов, получавших лечение препаратом Ксеплион во время открытой фазы; во время двойной слепой фазы не было отмечено случаев обморока ни в одной из групп. В долгосрочном клиническом исследовании поддерживающей терапии ортостатическая гипотензия отмечена у менее 1% (1/506) пациентов, получавших лечение препаратом Ксеплион и у менее 1% (1/379) пациентов после введения разовой дозы препарата во время открытой фазы; во время двойной слепой фазы не было отмечено случаев артериальной гипотензии ни в одной из групп. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда в анамнезе, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению артериального давления (например, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, применение гипотензивных препаратов). У пациентов, склонных к гипотензии, следует проводить наблюдение за ортостатическими физиологическими показателями. Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз: в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного применения отмечались случаи лейкопении и нейтропении при применении антипсихотических средств, в т. ч. при применении препарата. Также отмечался агранулоцитоз. Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают исходно низкое число белых кровяных телец/абсолютное число нейтрофилов и лейкопению/нейтропению, вызванную приемом лекарственных препаратов, в анамнезе. Таким пациентам рекомендуется частое проведение полного анализа крови в течение первых месяцев терапии; прекращение лечения препаратом должно быть рассмотрено при первом клинически значимом уменьшении количества лейкоцитов при отсутствии других возможных причин. Пациентам с клинически значимой нейтропенией рекомендуется наблюдаться на предмет повышения температуры или возникновения симптомов инфекции и начинать лечение немедленно при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой формой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов менее 1000/мкл) должны прекратить применение препарата до тех пор, пока количество лейкоцитов не нормализуется. Следует принимать во внимание длительность действия препарата. Гиперпролактинемия: палиперидон, как и другие лекарственные препараты, являющиеся антагонистами дофаминовых D2 рецепторов, приводит к повышению концентрации пролактина, которое сохраняется при длительном применении препарата. Повышение концентрации пролактина при применении палиперидона близко к таковому при применении рисперидона, при применении которого отмечается более высокая концентрация пролактина по сравнению с другими антипсихотиками. Независимо от этиологии, гиперпролактинемия может способствовать подавлению гипоталамического гонадотропин-высвобождающего гормона, что приводит к снижению секреции гипофизарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может снижать репродуктивную функцию за счет нарушения гонадного стероидогенеза у женщин и мужчин. У пациентов, принимающих препараты, способствующие повышению концентрации пролактина, отмечались галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Продолжительная гиперпролактинемия при одновременном гипогонадизме может привести к снижению плотности костей у женщин и мужчин. Исследования культур ткани указывают на то, что примерно в трети случаев рак молочной железы у человека является пролактин-зависимым in vitro, что является важным фактором при назначении препаратов, способствующих повышению концентрации пролактина, пациентам с ранее обнаруженным раком молочной железы. В исследованиях канцерогенности рисперидона, проведенных на мышах и крысах, наблюдалось повышение частоты неоплазии гипофиза, молочной железы и клеток панкреатического островка (аденокарциномы молочной железы, аденомы гипофиза и поджелудочной железы). До сих пор в клинических и эпидемиологических исследованиях не была продемонстрирована прямая связь онкогенеза с применением антипсихотиков, тем не менее, имеющихся данных недостаточно для того, чтобы сделать вывод о наличии или отсутствии такой связи. Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями. В ходе долгосрочного исследования применения препарата для поддерживающей терапии повышение концентрации пролактина выше диапазона референтных значений (более 13,13нг/мл у мужчин и более 26,72нг/мл у женщин) относительно исходного уровня в открытой фазе было отмечено с большей частотой у мужчин и женщин, принимавших препарат по сравнению с группой плацебо (46% против 25% и 32% против 15% соответственно). У одной женщины (2,4%) из группы препарата наблюдалась аменорея, в то время как в группе плацебо не было отмечено побочных явлений, потенциально связанных с концентрацией пролактина. Среди мужчин обеих групп не наблюдалось побочных явлений, потенциально связанных с концентрацией пролактина. До двойной слепой фазы (в течение 29-недельной открытой фазы долгосрочного исследования поддерживающей терапии) средняя концентрация пролактина составила 17,1нг/мл у мужчин (n=368) и 51,6нг/мл у женщин (n=122). Через 12 недель после разовой инъекции препарата в конце открытой фазы средняя концентрация пролактина составила 25,8нг/мл у мужчин (n=322) и 70,6нг/мл у женщин (n=107). В ходе открытой фазы у 27% женщин и 42% мужчин наблюдалось повышение концентрации пролактина выше диапазона референтных значений относительно исходного уровня; частота пролактин-зависимых побочных реакций была выше у женщин, чем у мужчин (7,9% и 3,7% соответственно). Наиболее частыми (более 3%) потенциально пролактин-зависимыми побочными реакциями у женщин были аменорея (4,7%) и галакторея (3,1%). У мужчин в открытую фазу не наблюдалось потенциально пролактин-зависимых побочных реакций с частотой выше 3%. Судороги: в долгосрочном клиническом исследовании поддерживающей терапии не было сообщений о судорогах или конвульсиях. В базовом клиническом исследовании препарата Ксеплион и в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с шизофренией у менее 1% пациентов (1/1293), получавших терапию препаратом Ксеплион, наблюдались конвульсии, и у менее 1% пациентов (1/510), получавших плацебо, наблюдались судорожные припадки типа grand mal. Как и другие нейролептики, препарат следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог. Состояния, при которых может снижаться судорожный порог, могут быть более распространенными у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Дисфагия: с применением антипсихотиков были связаны пищеводная дискинезия и аспирация. У пациентов с риском аспирационной пневмонии следует с осторожностью применять препарат и другие антипсихотические препараты. Приапизм: имеются данные о способности препаратов, обладающих свойствами альфа-адреноблокаторов, вызывать приапизм. В клинических исследованиях препарата не было зарегистрировано случаев приапизма, тем не менее приапизм зарегистрирован в рамках пострегистрационного контроля применения перорального палиперидона. Приапизм тяжелой степени может потребовать хирургического вмешательства. Влияние на регуляцию температуры тела: с применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать температуру тела. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата пациентам, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию. Реакции гиперчувствительности: сообщается об очень редких случаях возникновения анафилактических реакций в ходе пострегистрационного применения препарата Ксеплион у пациентов, ранее переносивших пероральные формы палиперидона или рисперидона. В случае возникновения реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата Тревикта, принять необходимые поддерживающие клинические меры и проводить наблюдение за состоянием пациента до исчезновения симптомов. Венозная тромбоэмболия: при применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны быть выявлены до и во время лечения препаратом, и должны быть предприняты предупреждающие меры. Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви: врач должен сопоставить риск и пользу применения нейролептиков, включая препарат, у пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, так как у обеих этих категорий пациентов может быть повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) и риск повышенной чувствительности к нейролептикам. Проявления повышенной чувствительности могут включать спутанность сознания, притупление болевой чувствительности, неустойчивость позы с частыми падениями, а также экстрапирамидные симптомы. Противорвотное действие: в доклинических исследованиях палиперидона обнаружено противорвотное действие. Появление этого эффекта у пациента может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарств или, например, такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга. Введение: при внутримышечном введении следует проявлять осторожность во избежание случайного попадания препарата в кровеносный сосуд. Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР): ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию антагонистами альфа1-адренорецепторов, такими как препарат Тревикта. ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов альфа1-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами альфа1-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами. Почечная недостаточность: концентрация палиперидона в плазме повышена у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени рекомендуется коррекция дозы. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50мл/мин). Печеночная недостаточность: применение препарата у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у таких пациентов. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: при применении препарата отмечались сонливость, седация и головокружение. Тревикта может нарушать выполнение действий, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, а также может влиять на зрение. Поэтому пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и движущимися механизмами, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.