Инструкция по применению Газива концентрат для приготовления инъекционного раствора 1000мг/40мл

1 флакон содержит: действующее вещество: обинутузумаб - 1000 мг. Вспомогательные вещества: L-гистидин - 57.6 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 89.6 мг, альфа,альфа-трегалозы дигидрат - 3632.0 мг, полоксамер 188 - 8.0 мг, вода для инъекций до 40 мл. 1 мл концентрата содержит 25 мг обинутузумаба.

Хронический лимфолейкоз - в комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе. Фолликулярная лимфома - в комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей монотерапией препаратом у пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой (ФЛ). В комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом у пациентов с фолликулярной лимфомой, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения.

Препарат должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Препарат вводят только внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя! Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, так как препарат не содержит антимикробных консервантов. Для введения препарата следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%). Препарат в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-х ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана. Раствор нельзя замораживать и встряхивать. Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25x109/л) и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО. поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО. Премедикация глюкокортикостероидами рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже. Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания. Премедикация перед введением препарата, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР): Цикл 1 (ХЛЛ день 1,2; ФЛ день 1) - все пациенты - глюкокортикостероид внутривенно (введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата), анальгетик/антипиретик перорально, антигистаминный препарат (не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата); Все последующие инфузии: пациенты без ИР при предшествующей инфузии - анальгетик/антипиретик перорально (не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата); пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузии - анальгетик/антипиретик перорально, антигистаминный препарат (не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата); пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии, пациенты с числом лимфоцитов >25x10^9/л перед проведением инфузии - глюкокортикостероид внутривенно (введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата), анальгетик/антипиретик перорально, антигистаминный препарат (не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата). Стандартный режим дозирования: Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом): Цикл 1 - рекомендуемая доза составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла. Для введения первой дозы препарата необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии. В том случае, если при введении 100 мг препарата не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя. Циклы 2-6 - рекомендуемая доза составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения. Введение при ХЛЛ: Цикл 1: день 1 - 100 мг, 25мг/ч в течение 4 часов, не увеличивать скорость инфузии, день 2 или день 1 (продолжение) - 900 мг, если во время предыдущей инфузии инфузионных реакций не возникло, скорость инфузии составляет 50 мг/ч, скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч, если во время предыдущей инфузии развилась ИР, начальная скорость инфузии должна составлять 25 мг/ч; день 8, день 15 - 1000 мг. Циклы 2-6: день 1 - 1000 мг, если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии >100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч, если во время предыдущей инфузии развилась ИР, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч, скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Применение препарата в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила 0.5 мг/кг перорально в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6). При пропуске запланированной дозы препарата необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал. Фолликулярная лимфома: рекомендуемая доза составляет 1000 мг внутривенно. Ранее нелеченная фолликулярная лимфома - 6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или - 6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата в монотерапии или - 8 21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон). Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию в комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом следует прекратить. Рефрактерная/рецидивирующая фолликулярная лимфома: пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат в комбинации с бендамустином в течение 6-ти 28-дневных циклов. Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом следует прекратить. Введение при ФЛ: Цикл 1: день 1 - 1000 мг, скорость инфузии 50 мг/ч, может быть увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут дл максимальной скорости 400 мг/ч; день 8 - 1000 мг; день 15 - 1000 мг. Циклы 2-6 или 2-8: день 1 - 1000 мг. Поддерживающаяя терапия: 1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания - 1000 мг. Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии >100 мг/ч) инфузионных реакций не возникло или развилась ИР 1-ой степени тяжести, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Если во время предыдущей инфузии развилась ИР >2 степени тяжести, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ч. Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч. Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной фолликулярной лимфоме - применение препарата в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м2/сут внутривенно в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6). Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и предиизолона при ранее нелеченной фолликулярной лимфоме - необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и предиизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе. При пропуске запланированной дозы необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу. Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1 и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2. Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата. Изменение дозы препарата не рекомендуется. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций: 4 степень (жизнеугрожающие ИР) - остановить инфузию и полностью прекратить терапию; 3 степень (тяжелые ИР) - временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию, после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость, при которой развились инфузионные реакции, дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2 и 3, в первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР. но не более чем до 25 мг/час, при повторном развитии ИР 3 степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию; 1-2 степень (ИР легкой и средней степени тяжести) - снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию, после разрешения симптомов продолжить инфузию, если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, в первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ. получающих первую дозу, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/час. Коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (>65 лет) не требуется. Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) >30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлена. Эффективность и безопасность у пациентов с нарушением функции печени не установлены. Инструкция по приготовлению раствора для инфузий: для введения первой дозы (1000 мг) препарата в первом цикле терапии ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2. Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата. Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет. Доза препарата, предназначенная для введения - необходимое количество концентрата - объем инфузионного пакета: 100 мг - 4 мл - 100 мл; 900 мг - 36 мл - 250 мл; 1000 мг - 40 мл - 250 мл. Введение препарата в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомы: из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены. Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски. С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор. Приготовленный раствор препарата физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8°С, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (<30°С) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия.

Гиперчувствителыюсть к обинутузумабу и к другим компонентам препарата. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены). Беременность и период грудного вскармливания. Активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе. Нарушения функции почек тяжелой степени при хроническом лимфолейкозе (КК <30 мл/мин) и при фолликулярной лимфоме (КК <40 мл/мин) (эффективность и безопасность применения не установлены). Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не установлены). Вакцинация живыми вирусными вакцинами.

Фармакодинамика: Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgGl и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями. Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcyRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию. Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcyRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-СО20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-СЭ20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности. Истощение пула CD 19+ В-клеток (до значений <0.07x109/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев. Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания. Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (ADA) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с ADA, или негативного влияния на клинический ответ. У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой образование антител к препарату во время или после его применения не было зарегистрировано. Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, методологии проведения анализа, концентрации препарата антител в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным. Фармакокинетика: Обинутузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы максимальной концентрации Смах после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования AUQT) составило 8961 мкг*д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539.3 мкг/мл и 10956 мкг*д/мл, соответственно. После внутривенного введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vc и объема распределения обинутузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости. Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму. Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/день и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/день с медианой периода полувыведения 26.4 дня при ХЛЛ и 36.8 дня для иНХЛ. Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата. По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (CLss) и объем распределения (V) у мужчин выше на 18% и 19%, соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и Стах в 6 цикле составили 11282 мкг*д/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг*д/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин, соответственно; при иНХЛ медианы AUC и Сmах составили 13172 мкг*д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг*д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин, соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Профиль безопасности препарата основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и индолентную НХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, CVP, хлорамбуцил или бендамустин). Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) являлись: инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ; синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек; тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в Цикле 1. Наиболее часто встречающимися нежелательным реакциями у пациентов независимо от заболевания были инфузионные реакции, нейтропения, диарея, запор и кашель. В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (>1/10), частые (>1/100 и <1/10) и нечастые (>1/1000 и <1/100). HP отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты, которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива®. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - болезненные лимфоузлы. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий лишай (Herpes Zoster), пневмония, инфекции мочевыводящих путей; часто - ринит, назофарингит, фарингит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной кчетки и средостения: очень часто - кашель; часто - боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея. Нарушения обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в спине; часто - боли в конечностях, боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке. Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, депрессия. Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, недержание мочи. Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов. Нарушения со стороны сердца: часто - сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны органа зрения: часто - гиперемия глаз. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, колит, геморрой. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд; часто - ночная потливость, экзема. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль. Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 часов после инфузии. Инфузионные реакции - наиболее часто (>5%) наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение артериального давления, «приливы», повышение артериального давления, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, огек гортани и со стороны сердца: фибрилляция предсердий. Хронический лимфолейкоз - частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата. При последующих введениях ИР 3-5 степени не наблюдалось. Комплекс мер по предупреждению ИР позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести. Неходжкинская лимфома - в цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат в комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом. В целом у 3% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения. Хронический лимфолейкоз - частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%). Неходжкинская лимфома - нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции. Частоты длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом и химиотерапией составляли соответственно 3% и 7%. Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом в комбинации с химиотерапией (явления 3-5 степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов). Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже. Тромбоцитопеиия и кровотечения - общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопеиия. развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена. Тромбоцитопения возникала с повышенной частотой в цикле 1 при лечении препаратом в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения. Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3-5 степени тяжести составила 11% и 5%, соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1%, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало. Прогрессирующая мулътиочаговая лейкоэнцефаюпатия (ПМЛ) Прогрессирующая мулътиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии. На фоне терапии препаратом наблюдались случаи нарушения функции сердца, в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациентов преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы. Поддерживающая терапия у пациентов с индолентной НХЛ У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей иНХЛ во время поддерживающей монотерапии, проводимой после индукционной терапии препаратом в комбинации с бендамустином, самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (14.7%), инфекции верхних дыхательных путей (11.9%), нейтропения (10.5%), синусит (9.8%), диарея (8.4%), инфузионные реакции (8.4%), тошнота (7.7%), утомляемость (7.7%), бронхит (7.0%), артралгия (7.0%), назофарингит (6.3%), инфекция мочевыводящих путей (6.3%) и повышение температуры тела (5.6%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5 степени тяжести были нейтропения (9.8%) и анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1.4%). Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы. аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата.

Опыт превышения рекомендованной дозы препарата отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы. При случайном превышении дозы необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение препарата не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата. Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

С осторожностью: хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе. Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы. Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 18 месяцев после окончания терапии. В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Терапия должна назначаться онкологом или гематологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями были инфузионные реакции (ИР), развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего глюкокортикостероида, перорального анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени. Частота и тяжесть инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались. В основном, не зависимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25x109/л) риск развития тяжелых ИР повышен. Терапию следует полностью прекратить в случае развития: жизнеугрожающих острых респираторных симптомов; ИР 4 степени (угрожающих жизни); повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени. Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата возможно понижение артериального давления. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 часа после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза. На фоне терапии препаратом отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию следует отменить и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату противопоказана терапия данным препаратом. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции. Наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин)) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии. Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ. Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Возможно развитие нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии. Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 часов после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Взаимосвязь между равзитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена. В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению. таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии. Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развивитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфакрта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время инфузионных реакций и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме. Препарат не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний. У пациентов с фолликулярной лимфомой зарегистрирована высокая частота развития инфекций на всех этапах клинических исследований, включая периоды последующего наблюдения. При этом наиболее высокая частота инфекций была характерна для периода поддерживающей терапии. В периоде последующего наблюдения инфекции 3-5 степеней тяжести чаще наблюдались у пациентов, которые на этапе индукции получали препарат в комбинации с бендамустином. На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход. Перед назначением препарата всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В. включая определение HBsAg - статуса, НВсАЬ - статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом- гепатологом перед назначением препарата. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами. При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности, мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чуствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, таких как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога. проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) и люмбарную пункцию для анализа спинно-мозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса. Терапию препаратом необходимо остановить на время проведения обследования и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подвтержден. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу. Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива® не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется. Внутриутробное воздействие препарата и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами: в связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом педиатром. Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы. У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КК <50 мл/мин), получающих лечение препаратом в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК >50 мл/мин. Различия в эффективности между пациентами с КК <50 мл/мин и пациентами с КК >50 мл/мин отсутствуют. Применение у пациентов с КК <30 мл/мин не изучалось. В ходе изучения препарата в комбинации с химиотерапией у 7.7% пациентов с рефрактерной/рецидивирующей фолликулярной лимфомой и у 5% с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (КК <50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных нежелательных явлений (НЯ), НЯ, ведущих к отмене терапии, и НЯ с летальным исходом по сравнению с пациентами с КК >50 мл/мин. Применение препарата у пациентов с КК <40 мл/мин не изучалось. У пациентов с ХЛЛ в возрасте >75 лет, получающих терапию препаратом в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом была выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте >75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют. При изучении применения препарата в комбинации с химиотерапией при индолентной неходжкинской лимфоме у пациентов в возрасте 65 лет и старше развивалось большее число серьезных нежелательных явлений (НЯ), НЯ, ведущих к отмене терапии, и НЯ с летальным исходом по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Клинически значимые различия в эффективности не наблюдались. Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения. Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии инфузионных реакций и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.