Отслеживание. Для отслеживания биотехнологических препаратов можно записывать наименование и номер серии принятого препарата.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Применение Тизабри может повысить риск развития ПМЛ. Инфекция, вызванная условно- патогенным JС ДНК полиомавирусом, может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.
В связи с наличием риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом Тизабри. На всем протяжении терапии необходимо регулярное наблюдение за пациентами, кроме того, самих пациентов и осуществляющих уход за ними лиц следует проинформировать о характерных для ПМЛ ранних симптомах и жалобах. JС-вирус также вызывает развитие гранулярно-клеточной нейронопатии. По своим симптомам данное заболевание схоже с ПМЛ (т. е. наблюдается мозжечковый синдром).
Каждый из описанных ниже независимых факторов риска связан с высоким риском развития ПМЛ: •Наличие антител к JС-вирусу. •Длительное лечение, особенно более 2 лет.
После 2 лет терапии всех пациентов следует повторно проинформировать о риске развития ПМЛ на фоне терапии препаратом Тизабри.
•Применение иммуносупрессоров до лечения Тизабри.
У пациентов с наличием антител к JС-вирусу имеется повышенный риск развития ПМЛ по сравнению с пациентами без антител к этому вирусу. При наличии всех 3 факторов риска прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (т. е. наличие антител к JС-вирусу, продолжительность лечения препаратом Тизабри более 2 лет и предшествующая терапия иммунодепрессантами) риск развития ПМЛ существенно выше. У пациентов с антителами к JС -вирусу без предшествующей терапии иммунодепрессантами уровень риска ПМЛ коррелирует с уровнем ответа со стороны данных антител (индексом).
У пациентов с антителами к JС -вирусу, расширенный интервал дозирования препарата Тизабри (средний интервал дозирования около 6 недель) был ассоциирован со снижением риска ПМЛ, по сравнению с утвержденным интервалом дозирования. При применении препарата с расширенным интервалом дозирования рекомендуется соблюдать осторожность, т.к. эффективность при расширенном интервале дозирования не изучена и соответствующее соотношение польза/риск в настоящее время не известно. Для получения более подробной информации следует обратиться к информации для врача и рекомендациям по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб.
У пациентов из группы высокого риска лечение препаратом Тизабри следует продолжать, только если польза превышает риск.
Анализ на антитела к JС- вирусу. Анализ на антитела к
JС- вирусу предназначен для получения сведений, используемых для стратификации риска терапии препаратом Тизабри. В связи с этим исследование на антитела следует проводить до начала лечения препаратом Тизабри или у пациентов, уже получающих данный лекарственный препарат, с неизвестным статусом антител к JС- вирусу.
У пациентов без антител к JС-вирусу риск ПМЛ все равно сохраняется, что может быть связано с такими причинами, как инфицирование JС-вирусом, колебания концентрации антител к JС-вирусу, а также ложноотрицательный результат анализа на антитела. Повторный анализ у пациентов без антител к JС-вирусу рекомендуется каждые 6 месяцев. У ранее не получавших иммунодепрессанты пациентов с низким индексом повторный анализ также рекомендуется проводить каждые 6 месяцев после достижения 2 лет терапии. Для определения риска ПМЛ в разных подгруппах пациентов необходимо обратиться к врачебной информации и рекомендациям по лечению. Для диагностики ПМЛ нельзя использовать анализ на антитела к JС-вирусу методом иммуноферментного анализа (ИФА). Плазмаферез и использование иммуноглобулина для внутривенного введения
(lg в/в) могут повлиять на достоверность интерпретации анализа сыворотки на антитела к JC-вирусу. Анализ на антитела к
JC-вирусу нельзя проводить в пределах 2 недель после плазмафереза из- за удаления антител из сыворотки и 6 недель после использования lg в/в (т.е. 6 месяцев = 5-кратное значение периода полувыведения иммуноглобулинов). Более подробные сведения по анализу на JC-вирус приведены в информации для врача и рекомендациях по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб. По истечении 24 месяцев с начала лечения пациент должен быть повторно информирован о риске развития ПМЛ на фоне приема Тизабри, кроме того, самих пациентов и осуществляющих уход за ними лиц следует проинформировать о характерных для ПМЛ ранних симптомах и жалобах.
МРТ-скрининг ПМЛ. Начинать терапию Тизабри следует только при наличии результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ), проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой. Каждое следующее исследование (МРТ) должно проводиться не реже 1 раза в год. У пациентов с более высоким риском развития ПМЛ следует рассмотреть необходимость более частого проведения МРТ по сокращенному протоколу (т. е. каждые 3 или 6 месяцев). Это касается следующих групп пациентов: •пациенты со всеми 3 факторами риска прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (т. е. наличие антител к JC-вирусу, продолжительность лечения препаратом Тизабри более 2 лет и предшествующая терапия иммунодепрессантами) или
•ранее не получавшие иммунодепрессанты пациенты с высоким индексом, продолжительность лечения препаратом Тизабри у которых составляет более 2 лет.
В соответствии с имеющимися в настоящее время данными риск ПМЛ классифицируется как низкий при значениях индекса < 0,9, при этом, если продолжительность терапии препаратом Тизабри превышает 2 года, значение индекса увеличивается до значений существенно выше 1,5 (более подробные сведения приведены в информации для врача и рекомендациях по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб).
Не проводилось никаких исследований эффективности и безопасности препарата Тизабри у пациентов, ранее получавших препараты, изменяющие течение рассеянного склероза с иммуносупрессивным эффектом. В настоящее время неизвестно, наблюдается ли у пациентов, переходящих с этих препаратов на Тизабри, повышение риска ПМЛ; таким образом, за ними требуется более частое наблюдение (как и в случае с пациентами, переходящими с иммунодепрессантов на Тизабри).
У любого пациента с РС, получающего Тизабри, в случае возникновения неврологических симптомов и/или новых очагов в головном мозге на МРТ в ходе дифференциальной диагностики необходимо исключить ПМЛ. Зарегистрированы случаи бессимптомной ПМЛ, при которых диагноз был поставлен на основании МРТ и выявления ДНК JС-вируса в спинномозговой жидкости. Врач должен обратиться к информации для врача и рекомендациям по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб для более подробной информации об управлении рисками при ПМЛ у пациентов, получающих Тизабри. При появлении новых неврологических симптомов или признаков, характерных для JС- вирусной гранулярно-клеточной нейронопатии, необходимо приостановить терапию до исключения ПМЛ. Лечащий врач должен продолжать наблюдение за пациентом, чтобы выявить возможные симптомы неврологической дисфункции и при их наличии определить, типичны ли они для РС и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ или JC-вирусную гранулярно-клеточную нейронопатию. В последнем и других сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, включая МРТ (ее результаты нужно сравнить с результатами базовой МРТ до лечения натализумабом), исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на наличие ДНК полиомавируса (JС-вирус) и повторное неврологическое обследование. После того, как ПМЛ или JC-вирусная гранулярно-клеточная нейронопатия будет исключена (на основании повторного клинического обследования, визуализации или лабораторных анализов в случае сохраняющихся клинических подозрений), терапию препаратом Тизабри можно возобновить. Лечащему врачу следует быть особенно внимательным к симптомам ПМЛ или JС-вирусной гранулярно-клеточной нейронопатии, которые могут остаться незамеченными самим пациентам (например, симптомы когнитивных или психических нарушений, а также мозжечковый синдром). Следует дать пациенту совет предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о том, что он проходит лечение; возможно, они смогут заметить симптомы, оставшиеся незамеченными пациентом.
Зарегистрированы случаи развития ПМЛ после отмены препарата Тизабри у пациентов без изменений, характерных для данного заболевания на момент отмены. Пациентам и врачам необходимо продолжать тот же протокол мониторинга и сохранять настороженность на предмет новых жалоб или симптомов, характерных для ПМЛ, в течение примерно 6 месяцев после отмены препарата Тизабри. При развитии ПМЛ необходимо полностью прекратить терапию Тизабри. У больных с ПМЛ на фоне иммуносупрессии после восстановления иммунитета отмечается улучшение клинических исходов.
ПМЛ и воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ). Практически у всех пациентов, получавших лечение Тизабри, с развитием ПМЛ и последующей отменой Тизабри был отмечен ВСВИ. Для ускоренного снижения концентрации натализумаба при обнаружении ПМЛ используют плазмаферез.
ВСВИ предположительно является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ, который может привести к серьезным неврологическим осложнениям, а также к смертельному исходу. Необходим мониторинг с целью выявления ВСВИ, который может возникнуть в течение нескольких дней или недель после плазмафереза у получавших препарат Тизабри пациентов с ПМЛ, а также надлежащее лечение воспаления, наблюдающегося при выздоровлении после ПМЛ (более подробные сведения приведены в информации для врача и рекомендациях по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб).
Инфекции (в т.ч. оппортунистические). Описаны и другие инфекции условно-патогенными микроорганизмами при применении Тизабри, в основном при болезни Крона, иммунодефицитных состояниях и сопутствующих заболеваниях, однако в настоящее время невозможно исключить повышения риска развития таких инфекций на фоне терапии препаратом Тизабри и без сопутствующих заболеваний. Инфекции условно-патогенными микроорганизмами описаны также у больных РС, получавших монотерапию Тизабри.
Тизабри повышает риск развития энцефалита и менингита, вызываемого вирусом простого герпеса или вирусом опоясывающего герпеса. У пациентов с рассеянным склерозом, получающих препарат Тизабри, зарегистрированы серьезные угрожающие жизни и иногда даже приводящие к летальному исходу случаи энцефалита и менингита, вызываемые вирусом простого герпеса или вирусом опоясывающего герпеса. В случае развития герпетического менингита или энцефалита данный препарат необходимо отменить и начать надлежащее лечение.
Острый некроз сетчатки — это редкая вирусная инфекция сетчатки с фульминантным течением, вызываемая вирусами семейства герпес-вирусов (например, вирусом опоясывающего герпеса). Данное заболевание регистрировалось у пациентов, получавших препарат Тизабри. Острый некроз сетчатки потенциально способен приводить к слепоте. Пациентов с офтальмологическими жалобами (снижение остроты зрения, краснота и боль в глазах) необходимо направить на скрининговое обследование сетчатки с целью исключения острого некроза сетчатки. В случае постановки клинического диагноза острого некроза сетчатки следует рассмотреть необходимость отмены препарата Тизабри. При назначении препарата необходимо помнить о возможности развития инфекции условно- патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциальных диагнозов. При подозрении на инфекцию условно-патогенными микроорганизмами следует приостановить терапию Тизабри до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований. При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует полностью прекратить терапию Тизабри.
Обучающие руководства. Всем врачам, которые собираются назначать терапию препаратом Тизабри, следует удостовериться, что они тщательно изучили информацию для врача и рекомендации по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб.
Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии Тизабри с пациентом и предоставить ему специальную карточку, содержащую важную информацию о безопасности. Следует проинструктировать пациентов, что в случае развития инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении Тизабри. Врачи должны объяснить пациенту важность непрерывного лечения, особенно в первые месяцы лечения.
Гиперчувствительность. Тизабри может вызывать реакции гиперчувствительности, в т. ч. серьезные общие реакции. Эти реакции обычно развиваются во время инфузии или в течение часа после нее. Риск развития гиперчувствительности наибольший в начале терапии, а также при повторном введении Тизабри после долгого перерыва (3 месяца или более), последовавшего за 1-м кратковременным курсом (1 или 2 инфузии). Однако риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузии. Пациенты должны оставаться под наблюдением во время инфузии и в течение часа после ее окончания. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности. Однако риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузии. Пациенты должны оставаться под наблюдением во время инфузии и в течение часа после ее окончания. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности. При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение Тизабри и немедленно начать лечебные мероприятия. Больные, у которых развились реакции гиперчувствительности, должны немедленно прекратить терапию Тизабри.
Сопутствующее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами. Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммуносупрессорами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в т. ч. условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан. По данным 3-й фазы клинических исследований на больных РС, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.
Предыдущее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами. У пациентов, ранее получавших иммунодепрессанты, существует повышенный риск развития ПМЛ. Не проводилось никаких исследований эффективности и безопасности препарата Тизабри у пациентов, ранее получавших препараты, изменяющие течение рассеянного склероза с иммуносупрессивным эффектом. В настоящее время неизвестно, наблюдается ли у пациентов, переходящих с этих препаратов на Тизабри, повышение риска развития ПМЛ, таким образом, за ними требуется более частое наблюдение (как и в случае с пациентами, переходящими с иммунодепрессантов на Тизабри, см. МРТ-скрининг ПМЛ). Пациентам, ранее получавшим иммуносупрессоры, назначать препарат Тизабри следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита. Для того, чтобы избежать добавочного воздействия на иммунную систему, при этом сведя к минимуму риск повторной активации заболевания, при переходе с препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на Тизабри необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия этих препаратов. Для гарантии того, что воздействие на иммунную систему ранее получаемых препаратов (т. е. цитопения) было прекращено, до начала терапии Тизабри рекомендуется провести общий анализ крови (включая лимфоциты). Пациенты могут быть переведены с бета-интерферона или глатирамера ацетата прямо на терапию препаратом Тизабри при условии отсутствия отклонений, связанных с лечением указанными препаратами, например, нейтропении и лимфопении.
При переходе с диметилфумарата на Тизабри период «вымывания» должен быть достаточным для восстановления числа лимфоцитов. После отмены финголимода число лимфоцитов постепенно восстанавливается до пределов нормы в пределах 1 -2 месяцев. До начала терапии препаратом Тизабри период «вымывания» должен быть достаточным для восстановления числа лимфоцитов.
Терифлуномид выводится из плазмы крови медленно. Без проведения процедур, направленных на ускоренное выведение препарата, клиренс терифлуномида может продлиться от нескольких месяцев до 2 лет. Вследствие этого, в соответствии с инструкцией препарата терифлуномид, рекомендуется выполнить процедуру, направленную на его ускоренное выведение, в противном случае отмывочный период должен составлять не менее 3,5 месяцев. При переходе с терифлуномида на Тизабри необходимо соблюдать осторожность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы.
Алемтузумаб обладает выраженным длительным иммуносупрессивным эффектом. Так как фактическая продолжительность этих эффектов неизвестна, не рекомендуется начинать лечение Тизабри после алемтузумаба, за исключением тех случаев, когда польза такого лечения явно превышает риски для отдельного пациента.
Иммуногенность. Ухудшение симптомов заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При возникновении таких явлений необходимо сделать анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом по крайней мере 6 недель; если в ходе подтверждающего анализа также будет получен положительный результат, следует прекратить терапию, поскольку постоянное наличие антител снижает эффективность Тизабри и повышает вероятность реакций гиперчувствительности.
Поскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса Тизабри повышается риск образования антител к натализумабу и/или реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела, и, если результат подтверждающего исследования через по крайней мере 6 недель остается положительным, дальнейшая терапия препаратом Тизабри не допускается.
Реакции со стороны печени. За период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные явления со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения 1-й дозы. В некоторых случаях реакция возникала снова при возобновлении терапии Тизабри.
У некоторых пациентов с заболеваниями печени в анамнезе отмечено ухудшение печеночных показателей во время терапии Тизабри. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, чтобы выявить возможные нарушения функции печени, и предупредить их о необходимости обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов поражения печени, например, желтухи и рвоты. При значительном поражении печени следует прекратить терапию препаратом Тизабри.
Отмена терапии Тизабри. Если лечащий врач принимает решение прекратить терапию натализумабом, ему следует помнить, что препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например, приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 недель после введения последней дозы. При назначении других лекарственных средств в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. По результатам клинических исследований, применение в этот период таких препаратов, как интерфероны и глатирамера ацетат, не представляет угрозы безопасности пациентов. Данных о безопасности одновременного введения Тизабри и иммуносупрессоров пациентам с РС нет. Применение этих препаратов вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммуносупрессорному эффекту. Это следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращения терапии натализумабом необходим определенный период «вымывания». По данным клинических исследований, кратковременные курсы глюкокортикостероидов для лечения рецидивов РС не повышают риск развития инфекций. Фертильность. В 1 исследовании при применении доз, превышающих рекомендованные для человека, отмечено снижение фертильности самок морских свинок; при этом натализумаб не влиял на мужскую фертильность. Считается маловероятным, что натализумаб влияет на фертильность человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы.
Содержание натрия в препарате Тизабри. В 1 флаконе препарата Тизабри содержится 2,3 ммоль (или 52 мг) натрия.
После разведения препарата в 100 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида готовый к введению препарат содержит 17,7 ммоль (или 406 мг) натрия на дозу. Пациенты, придерживающиеся диеты, контролирующей содержание натрия, должны принять во внимание данную информацию.
Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Исследований влияния препарата Тизабри на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Тем не менее при применении препарата Тизабри часто отмечались случаи головокружения, таким образом, пациентам с этой нежелательной реакцией следует воздержаться от вождения автомобиля или работы с механизмами.