Инструкция по применению Арланса таблетки 100мг

Действующее вещество: нарлапревир – 100 мг; Вспомогательные вещества: коповидон (Plasdone S-630) – 100,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 52,0 мг, натрия лаурилсульфат – 15,0 мг, кроскармеллоза натрия – 30,0 мг, кремния диоксид коллоидный – 1,5 мг, магния стеарат – 1,5 мг,

Лечение хронического гепатита С (ХГС) генотипа 1 у взрослых пациентов в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

Препарат необходимо применять только в комбинации с другими лекарственными препаратами, предназначенными для терапии хронического вирусного гепатита С, и под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии гепатита С. Рекомендуемая доза - 200 мг (2 таблетки) внутрь 1 раз в сутки. Препарат следует принимать с ритонавиром (100 мг) один раз в день во время еды в одно и то же время. Группа пациентов - пациенты без цирроза печени, ранее не получавшие или получавшие противовирусную терапию. Продолжительность терапии - 12 недель терапии препаратом Арланса в комбинации с ритонавиром пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительно 12 недель терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Общая продолжительность лечения составляет 24 недели. Группа пациентов - пациенты без цирроза печени, ранее не получавшие противовирусную терапию. Продолжительность терапии - 12 недель терапии препаратом Арланса в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром. Даклатасвир в дозе 60 мг применяется совместно с нарлапревиром и ритонавиром один раз в сутки. Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки. Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС - следует выполнять рекомендации по взаимодействию с другими лекарственными препаратами. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях: при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на 1 log10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения); при сывороточном уровне РНК вируса гепатита С 100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа; при наступлении беременности пациентки, получающей лечение препаратом Арланса в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром; при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроза печени класса B или C по классификации Чайлд-Пью). Снижение дозы препарата и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии препаратом Арланса по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается. В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, или даклатасвиром и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, не получающим антиретровирусную терапию, принимать комбинацию нарлапревир с ритонавиром противопоказано; при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной терапии (ритонавир, пэгинтерферон альфа, рибавирин, даклатасвир) следует учитывать противопоказания к применению данных препаратов; повышенная чувствительность к нарлапревиру или к любому другому компоненту препарата; беременность или период грудного вскармливания; тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл); печеночная недостаточность; предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению препарата в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением препарата); детский возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Фармакодинамика. Нарлапревир является мощным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, Нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина. Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1a, 2a, 3a и 4 (Ki = 0,7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ, соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) и IC90 (ингибирующая на 90% концентрация) составляют 20 нМ и 40 нМ, соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ. При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki = 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki = 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и T54A (Ki = 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (то есть зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V. Фармакокинетика. После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300 мг - 1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной концентрации (Tmax) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 часов до 4,5 часов. Значения максимальной концентрации (Сmax), минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC), количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Cmax увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Tmax после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак. Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5% до 91,4%) и характеризуется большим объемом распределения, что предполагает экстенсивное распределение в тканях. Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4). Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - один раз в день. Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14C нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1 %), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение нарлапревира. Период полувыведения нарлапревира у здоровых добровольцев при приеме в дозе 200 мг составлял 2-7 часов. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает период полувыведения нарлапревира. По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без хронического гепатита С с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) экспозиция нарлапревира была выше. Средние геометрические значения Cmax, и AUC(0-) были в 1,54 и 2,45 выше у пациентов без хронического гепатита С с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с здоровыми добровольцами. Безопасность и эффективность нарлапревира у пациентов с хроническим гепатитом С и печеночной недостаточностью не установлены. Применение нарлапревира у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано.

Препарат применяется только в составе комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в состав комбинированной терапии, до начала лечения. Данные по безопасности в ходе лечения препаратом Арланса® в комбинации с другими лекарственными препаратами, предназначенными для терапии хронического вирусного гепатита С, представлены ниже. Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений), часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений). В комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином известны следующие реакции. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - фарингит, герпес-вирусная инфекция, бартолинит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто - гипертриглицеридемия. Нарушения со стороны психики: нечасто - расстройство сна, бессонница, снижение интереса. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, дисгевзия; нечасто - сонливость, головокружение. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - глазная боль. Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипертензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; нечасто - тахипноэ. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота; нечасто - боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия, диарея. Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная); нечасто - ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия; нечасто - боль в спине, боль в конечности. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гемаглобинурия, протеинурия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения; часто - гриппоподобное состояние, пирексия, утомляемость; нечасто - гипертермия, боль, озноб. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение уровня гемоглобина, снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов; часто: снижение массы тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов; нечасто- повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение температуры тела. В комбинации с ритонавиром и даклатасвиром известны следующие реакции. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грипп, инфекция дыхательных путей. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, лимфоаденопатия, базофилия, лимфоцитоз, тромбоцитоз, ретикулоцитоз, моноцитоз. Нарушения со стороны психики: часто - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, дисгевзия, сонливость, головокружение. Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в ротоглотке, риноррея. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, сухость в полости рта, размягчение стула. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - папулёзная сыпь. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - гипертермия, астения. Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение уровня гемоглобина, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности препарата не наблюдались. Данные по передозировке препаратом отсутствуют. Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов. Было показано, что прием препарата в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT. При ко-инфекции ВИЧ/ВГС необходимо учитывать лекарственные взаимодействия сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением нарлапревира. Ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между нарлапревиром и другими лекарственными препаратами (представлены отношения геометрических средних значений фармакокинетических параметров, вычисленные с помощью дисперсионного анализа ANOVA, при 90% доверительном интервале. Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + нарлапревир в комбинации с ритонавиром. При одновременном применении нарлапревира в комбинации с ритонавиром с ралтегравиром коррекция дозы препаратов не требуется. Долутегравир + Нарлапревир. Взаимодействие не изучалось. Совместно применение нарлапревира долутегравиром предположительно не приведет к клинически значимому взаимодействию. В случае одновременного приема нарлапревира долутегравиром коррекции дозы этих препаратов не требуется. Тенофовира дизопроксила фумарат 300мг 1раз сутки + нарлапревир в комбинации с ритонавиром. При одновременном применении нарлапревира в комбинации с ритонавиром с тенофовира дизопроксила фумаратом коррекция дозы препаратов не требуется. Прочие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, зидовудин). Взаимодействие не изучалось. При совместном применении нарлапревира с этими препаратами клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку эти нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и нарлапревир характеризуются различными путями элиминации. Коррекция дозы нарлапревира в случае совместного применения с данными препаратами не требуется. Поскольку препарат применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможные межлекарственные взаимодействия сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением препарата. Фармакокинетика и лекарственное взаимодействие комбинации нарлапревира и ритонавира с лекарственными препаратами и схемами терапии, использующими ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя, не изучались. Сообщалось о потенциальных колебаниях значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина K (антикоагулянтные средства непрямого действия, например варфарин или аценокумарол) и препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита C. Взаимодействие между нарлапревиром и антикоагулянтными средствами непрямого действия не изучалось. У пациентов, получающих терапию с нарлапревиром и антагонисты, витамина K рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Не допускается применение лекарственного препарата в качестве монотерапии. Препарат Арланса следует, назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Поэтому перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина также должны учитываться во время комбинированной терапии с препаратом. Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки. Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 8-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших препарат и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии препаратом Арланса и с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа с лейкоцитов ниже нормы, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-ой недели группы лечения по этому показателю не различались. Снижение гемоглобина ниже нормы отмечалось на 4-12 неделе лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы в группе терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином отмечалось значительно чаще на протяжении всего периода терапии, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата. На сегодняшний день отсутствуют данные по применению нарлапревира у пациентов с коинфекцией вирусных гепатитов B и C. Тем не менее, следует иметь в виду, что элиминация вируса гепатита C (ВГС) в процессе лечения может приводить к повышению репликативной активности вируса гепатита B (ВГВ) и переходу гепатита B в активную фазу. До начала комбинированной терапии хронического гепатита C препаратом Арланса пациент должен быть обследован на наличие хронической, латентной или перенесенной ВГВ-инфекции с определением серологических маркеров: HBsAg, анти-HBc, анти-HBs и ДНК ВГВ. У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ следует проводить мониторинг вирусной нагрузки ВГВ до начала комбинированной терапии с препаратом Арланса, во время лечения и после его окончания. Поскольку нарлапревир применяется комбинации с ритонавиром, следует учитывать, что низкие дозы ритонавира могут приводить к появлению вирусных штаммов с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, не получающих постоянной антиретровирусной терапии. Пациентам с коинфекцией ВИЧ/ВГС, не получающим антиретровирусную терапию, принимать комбинацию нарлапревир с ритонавиром противопоказано. При ко-инфекции ВИЧ необходимо учитывать лекарственные взаимодействия.

Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.