Фармакодинамика: Моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия, 8-метоксифторхинолон. Бактерицидное действие препарата обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к ее гибели. Минимальные бактерицидные концентрации препарата в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями.
Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10(-7)- 10(-10)). Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций. Многократное воздействие моксифлоксацина на микроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) сопровождается лишь незначительным увеличением МИК. Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые грамположительные и анаэробные микроорганизмы, устойчивые к другим хинолонам, сохраняют чувствитель¬ность к моксифлоксацину.
Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение бициклоаминовой группы в положении С7 преду-преждает развитие активного эффлюкса, - механизма резистентности к фторхинолонам.
Моксифлоксацин in vitro активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий, таких как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., а также бактерий, разистентных к бета-лактамным и макролидным антибиотикам.
Влияние на кишечную микрофлору человека:
В двух исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Эти изменения были обратимы в течение двух недель. Токсин Clostridium difficile не обнаружен.
Тестирование чувствительности in vitro:
Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы:
Чувствительные:
- грамположителъные: Gardnerella vaginalis, Streptococcus pneumoniae* (включая штаммы, устойчивые к пенициллину, и штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам), а также штаммы, устойчивые к двум или более антибиотикам, таким как пенициллин (МИК >/= 2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол), Streptococcus pyogenes (группа А)*, группа Streptococcus milleri (S. anginosus*, S. constellatus*, и S. intermedius*), группа Streptococcus viridians (S. viridians, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. Saliva- rius, S. thermophilus, S. constellatus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Staphylococcus aureus (включая чувствительные к метициллину штаммы)*, коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans, (включая чувствительные к метициллину штаммы).
грамотрицателъные: Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы)*, Haemophilus parainfluenzae*, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы)*, Bordetella pertussis, Acinetobacter baumanii, Proteus vulgaris.
анаэробы: Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Propionibacterium spp..
атипичные: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma pneumoniae* Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Legionella pneumophila * Coxiella burnetii.
Умеренно чувствительные:
грамположительные: Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину), Enterococcus avium* Enterococcus faecium.
грамотрицателъные: Escherichia colC, Klebsiella pneumoniae* Klebsiella oxytoca, Citrobacter freundii**, Enterobacter spp. (E. aero genes, E. intermedius, E. sakazakii), Enterobacter cloacae*, Pantoea agglomerans, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Proteus mirabilis*, Morganella morganii, Providencia spp. (P. rettgeri, P. stuartii).
анаэробы: Bacteroides spp. (B. distasonis*, B. fragilis*, B. ovatus*, B. thetaiotaomicron*, B. uniformis*, B. vulgatus*), Peptostreptococcus spp. * Clostridium spp.*
Резистентные:
грамположителъные: Staphylococcus aureus (резистентные к метициллину/офлоксацину штаммы)**, коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans), резистентные к метилпенициллину штаммы).
грамотрицательные: Pseudomonas aeruginosa.
* - чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными.
** - применение препарата не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных штаммами S. aureus, резистентными к метициллину (MRSA). В случае предполагаемых или подтвержденных инфекций, вызванных MRSA, следует назначить лечение соответствующими антибактериальными препаратами.
Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
Если у пациентов, проходящих лечение в стационаре, значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)/МИК90, превышает 125, а максимальная концентрация в плазме крови (Сmax)/МИК90 находится в пределах 8-10, то это предполагает клиническое улучшение. У амбулаторных пациентов значения этих суррогатных параметров обычно меньше: AUC/MИК90>30-40.
Фармакокинетика:
При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91 %. Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 мг до 1200 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней, является линейной. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.
После однократного приема 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается в течение 0,5-4 часов и составляет около 3,1 мг/л. После приема внутрь 400 мг моксифлоксацина 1 раз в сутки максимальная равновесная концентрация в плазме крови (Cssmin) и минимальная равновесная концентрация в плазме крови (Cssmin) составляют 3,2 мг/л и 0,6 мг/л, соответственно.
При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) (на 2 часа) и незначительное снижение максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) (приблизительно на 16 %), при этом длительность всасывания не изменяется. Однако эти данные не имеют клинического значения, и препарат можно применять независимо от приема пищи.
Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах и связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбуминами) примерно на 45 %. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.
Высокие концентрации препарата, превышающие таковые в плазме крови, создаются в легочной ткани (в том числе в эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах), в слизистой оболочке бронхов, в носовых пазухах (верхнечелюстная и этмоидальная пазухи), в носовых полипах, в очагах воспаления (в содержимом пузырей при поражении кожи). В интерстициальной жидкости и в слюне препарат определяется в свободном, не связанном с белками виде, в концентрации выше, чем в плазме крови. Кроме того, высокие концентрации препарата определяются в тканях органов брюшной полости, перитонеальной жидкости и женских половых органах.
Моксифлоксацин подвергается биотрансформации 2-ой фазы и выводится из организма почками, а также через кишечник как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (Ml) и глюкуронидов (М2). Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450. Метаболиты Ml и М2 присутствуют в плазме крови в концентрациях ниже, чем исходное соединение. По результатам доклинических исследований было доказано, что указанные метаболиты не имеют негативного воздействия на организм с точки зрения безопасности и переносимости.
Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема дозы 400 мг составляет 179-246 мл/мин. Почечный клиренс составляет 24-53 мл/мин, что указывает на частичную канальцевую реабсорбцию препарата.
Баланс масс исходного соединения и метаболитов 2-й фазы составляет приблизительно 96-98 %, что указывает на отсутствие окислительного метаболизма. Около 22 % однократной дозы (400 мг) выводится в неизмененном виде почками, около 26 % - через кишечник.
При исследовании фармакокинетики моксифлоксацина у мужчин и женщин были выявлены различия в 33 % по показателям площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmах). Всасывание моксифлоксацина не зависело от пола. Различия в показателях площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) были обусловлены скорее разницей в весе, чем полом и не считаются клинически значимыми.
Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике моксифлоксацина у пациентов различных этнических групп и разного возраста.
Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.
Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 м2), и у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.
Не было выявлено существенных различий в концентрации моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с нормальной функцией печени (для применения у пациентов с циррозом печени).