Фармакодинамика. Моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия, 8-метоксифторхинолон. Бактерицидное действие моксифлоксацин обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к гибели микробных клеток. Минимальные бактерицидные концентрации моксифлоксацина в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями. Механизмы резистентности. Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не влияют па антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частота развития устойчивости очень незначительна. Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций. Многократное воздействие моксифлоксацина на микроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) сопровождается лишь незначительным увеличением МИК. Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину. Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение бициклоаминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса, механизма резистентности к фторхинолонам. Моксифлоксацин in vitro активен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий, таких как Мусорlasma sрр., Сhlamydia sрр., Legionellа sрр., а также бактерий, резистентных к бета-лактамным и макролидным антибиотикам. Влияние на кишечную микрофлору человека. В двух исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина. Отмечались снижение концентраций Еscherichia соli, Вacillus sрр., Васteroides vulgatus, Enterococcus sрр., Кlеbsiella sрр., а также анаэробов Вifidobacterium sрр., Еubacterium sрр., Рерtostreptococcus sрр. Эти изменения были обратимыми в течение двух недель. Токсин Сlostridium difficilе не обнаружен.
Тестирование чувствительности in vitro. Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы: Чувствительные грамположительные: Gardnerella vaginalis,
Streptococcus pneumonia (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам), а также штаммы, устойчивые к двум или более антибиотикам, таким как пенициллин (МИК>2 мгк/мл), цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол,
Streptococcus pyogenes (группа А)*, группа Streptococcus milleri (S. anginosus* S. constellatus* и interrnedius*), группа Streptococcus viridans (S.viridans, S.mutans, S.mitis,
S.sanguinis, S.salivarius, S thermophilics, S constellatus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Staphylococcus аureus (включая чувствительные к метициллину штаммы)*. Коагулонегативные стафилококки (S.Сohnii, S.epidermic!is, S.haemolyticus, S.hominis, S.saprophyticus, S.simulans), чувствительные к метициллину штаммы.
Умеренно-чувствительные. Enterосoccus faecalis* (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину), Enterococcus avium*, Enterococcus faecium*.
Чувствительные грамотрицательные: Haemophilus influenzae
(включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы)*, Haemophillus parainfluenzae*, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы)*, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Acinetobacter baumanii.
Умеренно-чувствительные: Escherichia coli*, Klebsiella pneumoniae*, Citrobacter freundii*, Enterоbader spp. (E.aerogenes, E.intermedins, E.sakazakii), Enterobacter cloacae*, Pantoea agglomerans, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae*, Providencia spp.
(P.rettgeri, P.Stuartii). Анаэробы: Bacteroides spp. (B.fragilis*,
B.distasonis*, В. thetaiotaomicron*, B ovatus*, B. uniformis*, B.vulgaris*). Fusobacterium spp.,Porphyromonas spp,Prevotella spp, Propionibacterium spp. Атипичные: Chlamydia pneumoniae*, Сhiamydia trachomatis*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Legionella pneumohila, CoxieIla burnettii. * Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными. Применение моксифлоксацина не рекомендуется для лечения инфекций вызванных штаммами S.aureus, резистентными к метициллину (MRSA). В случае предполагаемых или подтвержденных инфекций, вызванных MRSA, следует назначить лечение соответствующими антибактериальными препаратами. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если у пациентов, проходящих лечение в стационаре, значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)/MИK 90 превышает 125, а максимальная концентрация в плазме крови (Сmах)/МИК90 находится в пределах 8-10 - это предполагает клиническое улучшение. У амбулаторных пациентов значения этих суррогатных параметров обычно меньше: AUC/МИК 90>30-40.
Фармакокинетика. Всасывание. При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91%.
Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 1200 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней является линейной. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней. После однократного применения 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация (Сmах) в крови достигается в течение 0,5-4 ч и составляет 3,1 мг/л. После приема внутрь 400 мг моксифлоксацина 1 раз в сутки Сmах и Сmin составляют 3,2 мг/л и 0,6 мг/л, соответственно. При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения Сmах (на 2 ч) и незначительное снижение Смах (приблизительно на 16%), при этом длительность всасывания не изменяется. Однако эти данные не имеют клинического значения, и препарат можно применять независимо от приёма пищи. Распределение. Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах и связывается с белками крови (главным образом с альбуминами) примерно на
45 %. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг. Высокие концентрации моксифлоксацина, превышающие таковые в плазме, создаются в легочной ткани (в т.ч. в альвеолярных макрофагах), в носовых пазух (верхнечелюстная и этмоидальная пазухи), в носовых полипах, в очагах воспаления (в содержимом пузырей при поражении кожи). В интерстициальной жидкости и в слюне препарат определяется в свободном, несвязанном с белками виде, в концентрации более высокой, чем в плазме. Кроме того, высокие концентрации моксифлоксацина также определяются в органах брюшной полости, перитонеальной жидкости и женских половых органах. Метаболизм. Моксифлоксацин подвергается биотрансформации 2-ой фазы и выводится из организма почками, а также через кишечник, как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450. Метаболиты М1 и М2 присутствуют в плазме крови в концентрациях ниже, чем исходное соединение. По результатам доклинических исследований было доказано, что указанные метаболиты не имеют негативного воздействия на организм с точки зрения безопасности и переносимости. Выведение. Период полувыведения моксифлоксацин составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после введения в дозе 400 мг составляет 179-246 мл/мин. Почечный клиренс составляет 24-53 мл/мин. Это свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции моксифлоксацина. Баланс масс исходного соединения и метаболитов 2-й фазы составляет приблизительно 96-98%, что указывает на отсутствие окислительного метаболизма. Около 22% однократной дозы (400 мг) выводится в неизмененном виде почками, около 26% - через кишечник.
Возраст, пол и этническая принадлежность. При исследовании фармакокинетики моксифлоксацина у мужчин и женщин были выявлены различия в 33% по показатеям АUС и Сmах. Всасывание моксифлоксацина не зависело от пола. Различия в показателях АUС и Сmах были обусловлены скорее разницей в весе, чем в полом и не считаются клинически значимыми.
Не выявлено клинически значимых различий фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов различных этнических групп и разного возраста. Дети. Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась. Почечная недостаточность. Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина <30мл/мин/1,73 кв.м) и у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.
Нарушение функции печени. Не было существенных различий в концентрации моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с нормальной функцией печени.