Фармакодинамика: моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия фторхинолонового ряда. Бактерицидное действие препарата обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, которое приводит к нарушению биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к гибели микробных клеток. Минимальные бактерицидные концентрации препарата в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями.
Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не нарушают антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (0,0000001 - 0,0000000001). Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций. Многократное воздействие моксифлоксацина на микроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) сопровождается лишь незначительным увеличением МИК. Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.
Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение бициклоаминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса - механизма резистентности к фторхинолонам.
Моксифлоксацин in vitro активен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных форм, таких как Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Legionella spp., а также бактерий, резистентных к бета-лактамным и макролидным антибиотикам.
Влияние на кишечную микрофлору человека: в двух исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Эти изменения были обратимыми в течение двух недель. Токсинов Clostridium dificile не обнаружено.
Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы.
Грамположительные.
Чувствительные: Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, устойчивые к пенициллину, и штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам, а также штаммы, устойчивые к двум или более антибиотикам, таким как пенициллин (МИК более 2мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол), Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus milleri, Streptococcus mitior, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Staphylococcus aureus (включая чувствительные к метициллину штаммы).
Staphylococcus cohnii Staphylococcus epidermidis (включая чувствительные к метициллину штаммы).
Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans
Умеренно-чувствительные - Staphylococcus aureus (включая чувствительные к метициллину/офлоксацину штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая чувствительные к метициллину/ офлоксацину штаммы), Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину).
Резистентные: Staphylococcus aureus (штаммы, резистентные к метициллину/ офлоксацину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, резистентные к метициллину/офлоксацину).
Грамотрицательные.
Чувствительные: Haemophillus parainfluenzae (включая штаммы продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы), Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы), Bordetella pertussis, Klebsiella pneumonia, Klebsiella oxytoca, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter intermedius, Enterobacter sakazaki, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii.
Умеренно-чувствительные: Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae.
Резистентные: Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens.
Анаэробы.
Чувствительные: Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas spp., Porphyromonas anaerobius Porphyromonas asaccharolyticus, Porphyromonas magnus, Prevotella spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Clostridium ramosum.
Резистентные: Neisseria gonorrhoea, Stenotrophomonas maltophilia.
Атипичные.
Чувствительные: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Legionella pneumophila, Coxiella burnetii.
Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
Если у пациентов, проходящих лечение в стационаре, значение AUC/MИK90 превышает 125, а Cmax/90находится в пределах 8-10, то это предполагает клиническое улучшение. У амбулаторных пациентов значение этих параметров обычно меньше: AUC/МИК90 более 30-40.
МИК90 0,125мг/л, AUC - 279, Cmax/МИК90 - 23,6; МИК90 0,25мг/л, AUC - 140, Cmax/МИК90 - 11,8; МИК90 0,5мг/л, AUC - 70, Cmax/МИК90 - 5,9.
Фармакокинетика: при пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 1200мг однократно, а также по 600мг/сутки в течение 10 дней является линейной. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.
После однократного назначения 400мг моксифлоксацина максимальная концентрация (Cmax) в крови достигается в течение 0,5-4 часов и составляет 3,2мг/л.
При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения Cmax (на 2 часа) и незначительное снижение Cmax (приблизительно на 16%), при этом длительность абсорбции не изменяется. Однако эти данные не имеют клинического значения, и препарат можно применять независимо от приема пищи.
Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах и связывается с белками крови (главным образом, с альбуминами) примерно на 45%. Объем распределения составляет приблизительно 2л/кг.
Высокие концентрации препарата, превышающие таковые в плазме, создаются в легочной ткани (в том числе в альвеолярных макрофагах), в слизистой бронхов, в носовых пазухах, в экссудате из очага кожного воспаления. В интерстициальной жидкости и в слюне препарат определяется в свободном, не связанном с белками виде, в концентрации выше, чем в плазме. Кроме того, высокие концентрации препарата определяются в органах брюшной полости и перитонеальной жидкости, а также в тканях женских половых органов.
После прохождения второй фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений и глюкуронидов. Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450.
Период полувыведения препарата составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема в дозе 400мг составляет от 179 до 246мл/мин. Около 19% однократной дозы (400мг) выводится в неизмененном виде почками, около 25% - желудочно-кишечным трактом.
Возраст, пол и этническая принадлежность: не установлено возрастных, половых и этнических клинически значимых различий в фармакокинетике моксифлоксацина.
Дети: фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.
Почечная недостаточность: не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина менее 30мл/мин/1,73 м2) и у находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.
Нарушение функции печени. У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени (стадия А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика моксифлоксацина не изменяется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (по Чайлд-Пью, стадия С) данных по фармакокинетике моксифлоксацина нет.