Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований. Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических.
Злокачественные новообразования. Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1.6-3.2% больных, злокачественные новообразования других типов - у 0.7-2.1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.
После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.
Дети (3 месяца - 18 лет). Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (>10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У больных пожилого и старческого возраста (>65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.
Нежелательные явления, отмеченные у >10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 г), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
Нежелательные явления после пересадки почки/сердца/печени: инфекционные и паразитарные заболевания - инфекции и сепсис; нарушения со стороны крови и лимфатической системы - анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы, полицитемия, кровотечения; нарушения со стороы эндоркринной системы - сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона); нарушения со стороны обмена веществ и питания - ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела; нарушения со стороны нервной системы - головокружение, бессонница, термор, головная боль, тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость; нарушения со стороны органа зрения - амблиопия, катаракта, конъюктивит; со стороны сердца - стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия, сердцебиение; со стороны сосудов - повышение/понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация; со стороны дыхательной системы - усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит, астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит; со стороны ЖКТ - запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе, анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз ЖКТ, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота; со стороны печени и желчевыводящих путей - нарушения функции печени, повышение активности печеночных ферментов, включая АСТ и АЛТ; со стороны кожи и подкожных тканей - акне, простой герпес, выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, сыпь; со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани - боли в спине и суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость; со стороны почек и мочевыводящих путей - гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей, альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание; со стороны половых органов - импотенция; общие расстройства и нарушения в месте введения - астения, лихорадка, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис, кисты (в т.ч. лимфоцеле и гидроцеле) отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль; лабораторные и инструментальные данные - гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ), концентрации креатинина, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия.
Пострегистрационное применение препарата. Инфекции: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.
Аномалии развития: в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.