Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований.
Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических.
Злокачественные новообразования: как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4-1% пациентов, получавших ММФ (в дозах 2 или 3г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6-3,2% пациентов, злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1% пациентов.
Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции: риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.
Дети (3 месяца - 18 лет): тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (n=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (более 10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У пациентов пожилого и старческого возраста (старше 65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск развития некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.
Нежелательные явления, отмеченные у более 10% и у 3-10% пациентов, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
Инфекционные и паразитарные заболевания (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - инфекции, сепсис; пересадка сердца - инфекции, сепсис; пересадка печени - инфекции, сепсис.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (НЯ более 10%): пересадка почки - анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения; пересадка сердца - анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы; пересадка печени - анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - экхимозы, полицитемия, кровотечения; пересадка сердца - петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотечения; пересадка печени - экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения.
Нарушения со стороны эндокринной системы (НЯ 3-10%): пересадка почки - сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона); пересадка сердца - сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз; пересадка печени - сахарный диабет.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания (НЯ более 10%): пересадка сердца - ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела. (НЯ 3-10%): пересадка почки - ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела; пересадка сердца - алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемия; пересадка печени - ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание.
Нарушения со стороны нервной системы: (НЯ более 10%): пересадка почки - головокружение, бессонница, тремор, головная боль; пересадка сердца - ажитация, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль; пересадка печени - тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость; пересадка сердца - судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение; пересадка печени - ажитация, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред, возбуждение.
Нарушения со стороны органа зрения (НЯ более10%): пересадка сердца - амблиопия. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - амблиопия, катаракта, конъюнктивит; пересадка сердца - нарушения зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз; пересадка печени - нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (НЯ 3-10%) - пересадка сердца - глухота, боль в ухе, шум в ушах; пересадка печени - глухота.
Нарушения со стороны сердца (НЯ более 10%): пересадка сердца - аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот; пересадка печени - тахикардия. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия, сердцебиение; пересадка сердца - стенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обмороки; пересадка печени - мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки.
Нарушения со стороны сосудов: (НЯ более 10%): пересадка почки - повышение артериального давления; пересадка сердца - понижение и повышение артериального давления; пересадка печени - понижение и повышение артериального давления. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация; пересадка сердца - ортостатическая гипотензия легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления; пересадка печени - артериальный тромбоз, вазодилатация.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения (НЯ более 10%): пересадка почки - усиление кашля, одышка, фарингит пневмония, бронхит; пересадка сердца - астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит; пересадка печени - усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит; пересадка сердца - апноэ, ателектаз бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса; пересадка печени - астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (НЯ более 10%): пересадка почки - запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе; пересадка сердца - запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе; пересадка печени - анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота; пересадка сердца - анорексия, дисфагия, гастроэнтерит гингивит, гиперплазия десен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота; пересадка печени - дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (НЯ более10%): после пересадки сердца - повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия; пересадка печени - билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)). (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)); пересадка сердца - нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)); пересадка печени - желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: (НЯ более 10%): пересадка почки - акне, простой герпес; пересадка сердца - акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь; пересадка печени - сыпь, зуд, повышенная потливость, труднозаживающие раны.
(НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в т.ч. актинический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь; пересадка сердца - доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, труднозаживающие раны, целлюлит; пересадка печени - акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло-буллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: (НЯ более 10%): пересадка почки - боли в спине; пересадка сердца - судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спине; пересадка печени - боли в спине. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость; пересадка сердца - боли в суставах, боли в шее; пересадка печени - боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (НЯ более 10%): пересадка почки - гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей; пересадка сердца - нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей; пересадка печени - нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание; пересадка сердца - дизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание задержка мочи; пересадка печени - острая почечная недостаточность. дизурия, гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание мочи.
Нарушения со стороны половых органов, молочных желез (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки и сердца - импотенция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения (НЯ более 10%): пересадка почки - астения, лихорадка, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис; пересадка сердца - астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис; пересадка печени - астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль; пересадка сердца - кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покровов; пересадка печени - кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее.
Лабораторные и инструментальные данные (НЯ более 10%): гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия; пересадка сердца - гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов ЛДГ, ACT, АЛТ в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия; пересадка печени - гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия. (НЯ от 3 до 10%): пересадка почки - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гаммаглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия; пересадка сердца - повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия; пересадка печени - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия.
В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3г.
Инфекции: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов принимавших ММФ в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами.
Аномалии развития: зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациентов принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших ММФ, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.