Фармакодинамика. Механизм действия. Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-бета-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-бета-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и значительно ингибирует активный рост Aspergillus spp.
Спектр активности. Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae, в отношении чувствительных к микафунгину видов грибов из рода Aspergillus spp.: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Микафунгин in vitro неактивен против видов грибов рода Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. и Zygomycetes spp. Вероятность развития вторичной резистентности к микафунгину является очень низкой.
Минимальные ингибирующие концентрации микафунгина в отношении грибов рода Candida.
Candida albicans: минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные) - (0,007 - 0,25);
Candida glabrata: минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные) - (0,007-0,12);
Candida tropicalis: минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные) - (0,007-0,12);
Candida krusei: минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные) - (0,015-0,12);
Candida kefyr: минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные) - (0,03 - 0,06);
Candida parapsilosis: минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные) - (0,12-2);
Candida guilliermondii: минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные) - (0,5);
Candida lusitaniae: минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные) - (0,12-0,25);
Candida spp. (в т.ч. С. famata,С. dubliniensis, С. lipolytica, С. pelliculosa, С. rugosa, С. stellatoidea и C.zeylanoides): минимальная ингибирующая концентрация, мг/л (Европейские данные) - (0,015-0,5).
Фармакокинетика. Препарат Микафунгин-натив вводят внутривенно. В диапазоне суточных доз 12,5-200 мг и 3-8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Данные о системной кумуляции микафунгина при повторном введении отсутствуют, равновесная концентрация устанавливается в течение 4-5 суток с момента начала применения. Распределение. После внутривенного введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы крови (> 99 %) главным образом с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10-100 мкг/мл. Объем распределения при достижении равновесной концентрации (Vss) составляет 18-19 л.
Метаболизм. Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное М-1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина. Несмотря на то, что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами СУРЗА, гидроксилирование при участии изоферментов СYРЗА не является основным путем метаболизма микафунгина in vivo. Выведение. Период полувыведения микафунгина (Т1/2) составляет 10-17 часов, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений микафунгина. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов, как при однократном, так и при повторных введениях, составляет 0,15-0,3 мл/кг в минуту и не зависит от дозы. Через 28 суток после однократного введения 25 мг 14С-микафунгина здоровым добровольцам только 11,6 % радиоактивной метки обнаруживается в моче, а 71,0 % - в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М-1 и М-2 обнаруживаются в плазме крови в следовых концентрациях, а метаболит М-5 составляет
6,5 % от исходного соединения.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Пол и раса не оказывают существенного влияния на фармакокинетические параметры микафунгина. Дети. У детей величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (АUС) пропорциональна дозе микафунгина в диапазоне 0,5-4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2-11 лет) примерно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12-17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорожденных (около 26 недель) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых. Пациенты пожилого и старшего возрастов. При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 часа фармакокинетические параметры у пациентов пожилого и старшего возрастов (66-78 лет) существенно не отличаются от таковых у молодых (20-24 года).
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика микафунгина незначительно отличается от фармакокинетики у здоровых добровольцев. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-12 баллов по шкале Чайлд-Пью) наблюдается снижение концентрации микафунгина в плазме крови и повышение концентрации гидроксида метаболита (М-5) в плазме крови по сравнению с данными, полученными у здоровых добровольцев. Пациенты с нарушениями функции почек. Почечная недостаточность тяжелой степени (клубочковая фильтрация < 30 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику микафунгина.