Инструкция по применению Миглустат-29Ф капсулы 100мг

Действующее вещество: Миглустат - 100,00 мг; вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия - 5,540 мг, повидон К-30 - 4,432 мг, магния стеарат - 0,831 мг.

Для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа легкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия. Для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика тип С.

Препарат Миглустат-29 следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии болезней «накопления». При болезни Гоше I типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 3 раза в сутки с одинаковыми интервалами. Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1-2 раза в сутки у больных с диарей или тремором. При болезни Ниманна-Пика тип С у взрослых и детей 12 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза в день. Детям до 12 лет доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела. Площадь поверхности тела (кв.м) >1,25, рекомендованная доза 200 мг 3 раза в день; площадь поверхности тела (кв.м) >0,88-1,25 рекомендованная доза 200 мг 2 раза в день; площадь поверхности тела (кв.м) >0,73 - 0,88, рекомендованная доза 100 мг 3 раза в день; площадь поверхности тела (кв.м) >0,47 - 0,73, рекомендованная доза 100 мг 2 раза в день; поверхности тела (кв.м) >0,47, рекомендованная доза 100 мг 1 раза в день. Дозу миглустата можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея. Следует проводить регулярно оценку пользы лечения препаратом Миглустат-29. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. По данным фармакокинетических исследований у больных с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При клиренсе креатинина 50- 70 мл/мин/1,73 кв.м, доза препарата не должна превышать 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Гоше I типа и 200 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет). Больным, имеющим клиренс креатинина 30-50 мл/мин/1,73 кв. м, препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз в день для пациентов с болезнью Гоше I типа и 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет). Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73кв.м) препаратом Миглустат-29 не рекомендуется.

Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 кв.м); детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше I типа (клинический опыт отсутствует); взрослые пациенты старше 70 лет (клинический опыт отсутствует). С осторожностью. Печеночная и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30- 50 мл/мин/1,73 кв.м). У детей с болезнью Ниманна-Пика тип С до 4 лет (опыт применения ограничен). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Контролируемых исследований миглустата у беременных не проводилось. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии у миглустата репродуктивной токсичности, включая осложненные роды. Потенциальный риск у человека неизвестен. Миглустат проникает через плацентарный барьер, не следует применять миглустат при беременности. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции. Не установлено, поступает ли миглустат в грудное молоко. Препарат не должен назначаться в период лактации.

Механизм действия. В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC50 на 20-37 мкмоль. Кроме того, в эксперименте in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу. Фармакодинамика. При болезни Гоше I типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше. Болезнь Ниманна-Пика тип С (сфингомиелиновый липидоз) - очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках. Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше I типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ- инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа. Всасывание. Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приеме внутрь миглустат быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови определяется примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Сmах снижается на 36 %, а время достижения Сmах (tmах) увеличивается на 2 часа), степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) уменьшается на 14 %). Распределение. Объем распределения миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови. Метаболизм и выведение. Миглустат выводится преимущественно (70-80 % введенной дозы) через почки в неизмененном виде. Клиренс (СL/F) миглустата составляет (230±39) мл/мин, период полувыведения в среднем составляет 6-7 часов. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного 14С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится через почки и 12 % - через кишечник. Основной метаболит, обнаруживающийся в моче - миглустата глюкуронид, составляет 5 % принятой дозы миглустата. Период полувыведения радиоактивного вещества составляет 150 часов, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным периодом полувыведения. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает концентрацию миглустата в равновесном состоянии. Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше I типа и болезнью Ниманна-Пика тип С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев. Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением Сmах и АUС по сравнению с соответствующими значениями Сmах и АUС после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше I типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоще 3 типа составляла 31,4 - 67,2 % содержащейся в плазме крови. Фармакокинетика в особых группах. Демографические параметры. Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется. Пожилые пациенты. Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались. Пациенты с печеночной недостаточностью. В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печеночной недостаточностью не изучались. Пациенты с почечной недостаточностью. Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При легкой и среднетяжелой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40 % и 60 %, соответственно. Данные при тяжелой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (клиренс креатинина составил 18-29 мл/мин), однако, их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70 % и ниже у больных с тяжелой почечной не достаточностью.

При исследовании побочных действий отмеченные побочные эффекты (ПЭ) в целом были легкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приеме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая нейропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьезный побочный эффект. Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто >1/10; часто от > 1/100 до < 1/10. Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения. Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита. Психические расстройства: часто - депрессия, бессонница, снижение либидо. Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, метеоризм, боли в животе; часто - тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - мышечные спазмы, миастения. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - слабость, астения, озноб и недомогание. Лабораторные показатели: часто - отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и сомато-сенсорных вызванных потенциалов головного мозга. Снижение массы тела на фоне лечения миглустатом наблюдается у 55 % больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось в период от 6 до 12 месяцев терапии.Прием миглустата изучали у больных, для которых некоторые ПЭ, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями. В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше I типа, однако взаимосвязь с приемом миглустата не установлена.

Специфических симптомов острой передозировки миглустата не выявлено. Миглустат назначали в дозах до 3000 мг/сутки в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди ПЭ отмечали: гранулоцитопению,головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема миглустата в дозах 800 мг/сутки и выше.

Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше I типа препарата заместительной ферментной терапии (ЗФТ) Церезим (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма), изменяются фармакокинетические параметры миглустата: Сmах уменьшается примерно на 22%, а АUС - примерно на 14%. Напротив, влияние миглустата на фармакокинетику препарата Церезим отсутствует или выражено минимально.

Примерно у 37% пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58% пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С в ходе клинических исследований на фоне приема миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии миглустатом и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы миглустата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость отмены препарата. Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80 % пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема миглустата. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приема миглустата и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы миглустата для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении миглустата больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Миглустат не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника. Болезнь Гоше I типа. Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В12 часто встречается при болезни Гоше I типа. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании I типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина В12 или моноклональная гаммапатия. Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше I типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения миглустатом, а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше I типа, которые начали прием миглустата после отмены ЗФТ. Мужчины, принимающие миглустат, должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать применять надежные методы контрацепции в течение 3-х месяцев после отмены препарата. Болезнь Ниманна-Пика тип С. Согласно имеющимся данным, применение миглустата может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С. Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно. В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение миглустатом, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности. У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50 % пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов. Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.