В плацебо-контролируемых клинических исследованиях комбинированная терапия ситаглиптином и метформином в основном хорошо переносилась пациентами с сахарным диабетом второго типа. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.
Комбинированная терапия ситаглиптином и метформином: В двадцати четырех недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе два пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг два раза в сутки, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции с частотой 1% и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг два раза в сутки или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки, или плацебо: диарея - 3,5% (3,3%; 0,0%; 1,1% - в группах монотерапии метформином. ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота - 1,6% (2,5%; 0,0%; 0,6%), диспепсия - 1,3% (1,1%; 0,0% и 0,0%), метеоризм- 1,3% (0,5%; 0,0% ; 0,0%), рвота - 1,1% (0,3%; 0,0%; 0,0%), головная боль - 1,3% (1,1%; 0,6% ;0,0%) и гипогликемия - 1.1% (0,5%; 0,6%; 0,0%).
Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином: В двадцати четырех недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой 1% и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1,1% - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином. 0,4% - группе плацебо с метформином).
Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ: В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина. была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1,6% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0,8% в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1,3% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2,1% в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7,5% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7,7% - в группе метформина), тошнота (4,8%; 5,5%), рвота (2,1%; 0,5%), боль в животе (3,0%; 3,8%).
В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2,4% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2,5% - в группе метформина), тошнота (1,3%; 0,8%), рвота (1,1%; 0,8%), боль в животе (2,2%; 3,8%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Комбинированная терапии ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины: В двадцати четырех недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе 4 мг и метформином в суточной дозе 1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции с частотой 1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13,8% - в группе ситаглиптина и 0,9% - группе плацебо) и запор (1,7% и 0,0%).
Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPARy: В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на восемьнадцатой неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой 1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4% - в группе ситаглиптина, 0,0% - в группе плацебо), диарея (1,8%; 1,1%), тошнота (1;2%; 1,1%), гипогликемия (1,2%; 0,0%), рвота (1,2%; 0,0%). На пятьдесят четвертой неделе терапии, следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой 1% в группе лечения ситаглиптина и чаще в группе плацебо: головная боль (2,4%; 0,0%), гипогликемия (2,4%; 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%; 0,0%), тошнота (1,2%; 1,1%), кашель (1,2%; 0,0%), грибковые инфекции кожи (1,2%; 0,0%), периферические отеки (1,2%; 0,0%), рвота (1,2%; 0,0%).
Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и инсулином: В двадцати четырех недельном плацебо- контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформином в суточной дозе 1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10,9%- в группе ситаглиптина, 5,2% - в группе плацебо). В другом двадцати четырех недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглипгин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформином или без него), единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой 1% в группе терапии ситаглиптином и метформином и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1,1% - в группе терапии ситаглиптином и метформином и 0,4% - в группе плацебо и метформина).
Панкреатит: По данным обобщенного анализа результатов девятнадцати двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе.
Клинически значимых отклонений показателей жизненно-важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдалось.
Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина: У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина. частота которых составила 1%. Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина с пролонгированным высвобождением. Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой 5% у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея и тошнота/рвота.
Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с сахарным диабетом второго типа, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг в сутки, если исходно расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) назначался в дополнение к базисному лечению, направленному на контроль сердечно-сосудистых факторов риска и достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), согласно локальным стандартам ведения пациентов. В исследование были включены 2004 пациента в возрасте 75 лет, 970 из которых получали ситаглиптин, 1034 - плацебо. В целом частота развития серьезных нежелательных явлений в группе пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставимой с частотой нежелательных явлений в группе плацебо. При оценке предопределенных осложнений, обусловленных сахарным диабетом, между группами была выявлена сопоставимая частота развития инфекций (18,4%- в группе терапии ситаглиптином, 17,7%- в группе плацебо) и почечной недостаточности (1,4%- в группе терапии ситаглиптином и 1,5% - в группе плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов в возрасте 75 лет в целом был сопоставим с профилем общей популяции. В популяции пациентов «intention to treat» (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), которые исходно получали инсулин и/или препарат сульфонилмочевины. частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 2,7%, в группе плацебо - 2,5%. У пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производное сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 1,0%, в группе плацебо - 0,7%. Частота развития случаев подтвержденного панкреатита у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 0,3%, в группе плацебо - 0,2%. Частота развития случаев подтвержденных злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 3,7%, в группе плацебо - 4,0%.
Пострегистрационные наблюдения: В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янумет Лонг или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные реакции. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией.
К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него (см. раздел «Особые указания. Панкреатит»), ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, кожный зуд, пемфигоид.
Измеиения лабораторных показателей: Ситаглиптин: Частота отклонений лабораторных показателей в группах терапии ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах терапии плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (примерно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения примерно 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.
Метформин: В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью двадцать девять недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов. Подобное снижение, вероятно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемою сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12.