Механизм действия: препарат Комбоглиз Пролонг объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов. Саксаглиптин: в ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны-инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП -4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды. Метформин: метформин является гипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей, и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться. Клиническая эффективность и безопасность: саксаглиптин: в двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2. Сердечно-сосудистые исходы: в исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями 6,5 % </= HbA1c < 12 %. Пациенты были рандомизированы в две группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликированного гемоглобина и факторов сердечно-сосудистого риска. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск (ОР) 1,00; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,89, 1,12). Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95 % ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95 % ДИ 0,96, 1,27). В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5 %, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8 %, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (то есть без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95 % ДИ 1,07, 1,51; p = 0,007). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо. В группе саксаглиптина динамика значения HbA1c была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbA1c, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо. Фармакокинетика: саксаглиптин: фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения максимальной концентрации (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нгхч/мл и 214 нгхч/мл, а значения Cmax в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Средняя вариабельность AUC и Cmax саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25 %. При повторном применении препарата один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 мг до 400 мг саксаглиптина. Метформин: Cmax метформина модифицированного высвобождения достигается, в среднем, за 7 часов. Степень абсорбции метформина из таблеток с модифицированным высвобождением увеличивается примерно на 50 % при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и Cmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозе в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформина модифицированного высвобождения он не накапливался в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени. Абсорбция: саксаглиптин: после приема внутрь всасывается не менее 75 % принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Cmax саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27 % по сравнению с приемом натощак. Время достижения Cmax (Tmax) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 часа при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми. Метформин: после однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения Cmax достигается, в среднем, через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 часов. AUC и Cmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозе при его приеме один раз в сутки в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. Максимальные концентрации препарата в плазме крови составляют 0,6, 1,1, 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки, соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50 % при приеме во время еды, прием пищи не влиял на Cmax и Tmax метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывала одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения. Распределение: саксаглиптин: связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям. Метформин: не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654+/-358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Биотрансформация: саксаглиптин: саксаглиптин метаболизируется, главным образом, при участии изоферментов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина. Метформин: исследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Элиминация: саксаглиптин: саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема 50 мг меченного 14C саксаглиптина 24 % дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36 % - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75 % принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации - примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22 % общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях. Метформин: почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90 % абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет примерно 17,6 часов, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения. Нарушение функции почек: саксаглиптин: в исследовании фармакокинетических параметров саксаглиптина в дозе 10 мг у пациентов с хроническим нарушением функции почек различной степени тяжести и пациентов с нормальной функцией почек было показано, что степень тяжести нарушения функции почек не влияет на Cmax саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >/= 45 мл/мин/1,73 м2) значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные параметры у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2), тяжелым нарушением функции почек (рСКФ 15-30 мл/мин/1,73 м2), терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе значения AUC для саксаглиптина и его активных метаболитов были в 2 раза выше, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Саксаглиптин выводится при гемодиализе. Метформин: у пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК. Нарушение функции печени: саксаглиптин: у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекция дозы для таких пациентов не требуется. Метформин: не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени. Лица пожилого возраста: саксаглиптин: не требуется коррекция дозы на основании только возрастных параметров. У пожилых (65-80 лет) имеется повышение геометрического среднего значения Cmax саксаглиптина на 23 % и AUC на 59 % по сравнению с молодыми (18-40 лет). Выявляемые различия в фармакокинетике активных метаболитов саксаглиптина соответствуют различиям в фармакокинетике саксаглиптина в этих возрастных группах. На различие фармакокинетических параметров между пожилыми и молодыми влияют множественные факторы, которые включают в себя снижение почечной функции и метаболического потенциала с повышением возраста. Метформин: ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, период полувыведения увеличивается, а Cmax повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек. Не следует назначать препарат Комбоглиз Пролонг пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения КК подтверждена нормальная функция почек. Дети: саксаглиптин: не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей. Метформин: не проводилось исследований фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.