Фармакодинамика: Месалазин - это производное 5-аминосалициловой кислоты. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но было установлено, что препарат оказывает местное противовоспалительное действие на клетки эпителия кишечника. У пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника в слизистой оболочке усиливается синтез метаболитов арахидоновой кислоты по циклооксигеназному и липоксигеназному путям. Возможно, месалазин ослабляет воспаление путем ингибирования циклооксигеназы и угнетения синтеза простагландинов в толстой кишке. Месалазин обладает способностью угнетать активацию ядерного фактора каппа-В - NFKB и, следовательно, продукцию ключевых провоспалительных цитокинов. Недавно было выдвинуто предположение о том, что недостаточность ядерных рецепторов PPAR-гамма (гамма-форма рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) может быть связана с развитием язвенного колита. Была показана эффективность агонистов рецепторов PPAR-гамма при язвенном колите. Накапливаемые сведения указывают на то, что эффект месалазина может реализовываться путем воздействия на рецепторы PPAR-гамма.
Фармакокинетика: таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее 1,2г месалазина в многоматричной системе. Ядро окружено оболочкой из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, взятых в соотношениях (1:1) и (1:2); состав оболочки подобран таким образом, чтобы выделение месалазина начиналось только при достижении pH около 7. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но считается, что месалазин (5-АСК) оказывает местное действие, поэтому клинический эффект препарата не коррелирует с фармакокинетическими характеристиками вещества. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна.
Исследования с проведением гамма-сцинтиграфии показали, что, после однократного приема здоровыми добровольцами препарата натощак в дозе 1,2г, месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы желудочно-кишечного тракта. При этом выявляются следы меченого радиоактивным изотопом индикатора на всем протяжении толстой кишки, что свидетельствует о поступлении месалазина в эти отделы желудочно-кишечного тракта. Полный распад таблетки препарата и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17,4 часа.
После приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2,4г или 4,8г один раз в день в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21-22% от принятой дозы.
После однократного приема препарата здоровыми добровольцами натощак в дозе 1,2г, 2,4г и 4,8г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 часа (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9-12 часов (медиана). Фармакокинетические показатели характеризовались широкой вариабельностью между пациентами. Уровень системной экспозиции (AUC, площадь под кривой «концентрация - время») для месалазина при приеме препарата в диапазоне доз от 1,2г до 4,8г был пропорционален принятой дозе. Максимальная концентрация (Cmax) месалазина в плазме в интервале доз от 1,2г до 2,4г повышалась приблизительно прямо пропорционально, тогда как в диапазоне доз от 2,4г до 4,8г - пропорционально дозе, но в меньшей степени.
При фармакологическом изучении однократного и многократного приема препарата в дозе 2,4г и 4,8г с обычной пищей месалазин обнаруживался в плазме крови через 4 часа, максимальная концентрация достигалась через 8 часов после однократного приема. В равновесном состоянии (которое обычно достигалось после приема препарата в течение 2 дней), накопление 5-АСК было в 1,1 и 1,4 раза выше для доз 2,4г и 4,8г, соответственно, чем при приеме однократной дозы.
Однократный прием препарата Мезавант в дозе 4,8г с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. В этих условиях месалазин обнаруживался в плазме крови примерно через 4 часа после приема. Однако пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение Cmax - на 91%, среднее значение AUC - на 16%) по сравнению с показателями натощак.
В фармакокинетическом исследовании здоровые добровольцы обоих полов (n=71, 28 молодых (18-35 лет), 28 пожилых (65 - 75 лет) и 15 старше 75 лет) принимали препарат в однократной дозе 4,8г натощак. Увеличение возраста сопровождалось повышением системной экспозиции месалазина и его метаболита N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (расчитанной на основе AUC0-t AUC0-бесконечность и Cmax) приблизительно в два раза, но не влияло на долю абсорбированного месалазина. Увеличение возраста сопровождалось замедлением кажущегося периода полувыведения месалазина, хотя вариабельность между пациентами была выраженной.
Считается, что препарат обладает схожим профилем распределения с другими месалазин-содержащими препаратами. Месалазин имеет относительно малый объем распределения, равный примерно 18л, что свидетельствует о минимальном системном распределении. При концентрации месалазина в плазме крови in vitro до 2,5мкг/мл и концентрации N-ацетил-5-аминосалицилата до 10мкг/мл связывание с белками плазмы составило 43% и 78-83%, соответственно.
Единственным основным метаболитом месалазина является фармакологически неактивная N-ацетил-5-аминосалициловая кислота. Она образуется под действием N-ацетилтрансферазы-1 в клетках печени и цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.
Абсорбированный месалазин выводится в основном почками после ацетилирования до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Тем не менее, препарат в небольшом количестве выводится почками и в неизмененном виде. Менее 8% от абсорбированной дозы месалазина (абсорбируется 21-22% от принятой дозы) выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, тогда как более 13% - в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Кажущийся конечный период полувыведения месалазина и его основного метаболита после приема препарата в дозе 2,4г и 4,8г были в среднем 7-9 и 8-12 часов, соответственно.
Пациенты с печеночной недостаточностью: данных о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью нет. После однократного приема препарата в дозе 4,8г системная экспозиция месалазина у пожилых пациентов (старше 65 лет, со средним клиренсом креатинина 68-76мл/мин) превосходила таковую у более молодых пациентов (18-35 лет, со средним клиренсом креатинина 124мл/мин) до 2 раз.
Пациенты с почечной недостаточностью: системная экспозиция при индивидуальном анализе обратно коррелировала с функцией почек, оцененной по клиренсу креатинина.
Пожилые пациенты: после однократного приема препарата в дозе 4,8г системная экспозиция месалазина увеличивалась у пожилых пациентов (старше 65 лег) по сравнению с более молодыми пациентами до 2 раз. Индивидуальные значения системной экспозиции коррелировали обратно пропорционально функции почек, которую оценивали по клиренсу креатинина. Потенциальное влияние возраста на безопасность применения месалазина следует учитывать в клинической практике у пожилых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью может наблюдаться снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина, что может сопровождаться увеличением риска развития нежелательных побочных реакций со стороны почек.