Инструкция по применению Меропенем-ТФ порошок для приготовления инъекционного раствора 1000мг

Действующее вещество: меропенема тригидрат - 1140 мг в пересчете на меропенем - 1000 мг. Вспомогательные вещества: натрия карбонат - 208 мг.

Меропенем-ТФ показан для лечения у детей (старше 3 мес.) и взрослых следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями: пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии; инфекции мочевыводящей системы; инфекции брюшной полости; инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит; инфекции кожи и ее структур; менингит; септицемия. Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами. Эффективность меропенема доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций. Применение меропенема внутривенно было эффективным для лечения муковисцидоза и хронических инфекций нижних дыхательных путей как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антибактериальными препаратами. Эрадикация микроорганизмов не всегда была подтверждена.

Взрослые: доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуются следующие суточные дозы: 500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи; 1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии. При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов. При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов. Безопасность приема дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена. Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек: У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом: 26-50 мл/мин (клиренс креатинина) - одна единица дозы (доза (на основе единицы дозы 500 мг, 1 г, 2 г)) - каждые 12 часов (частота введения); 10-25 - 0,5 единицы дозы - каждые 12 часов; < 10 - 0,5 единицы дозы - каждые 24 часа. Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Если требуется продолжительное лечение препаратом Меропенем-ТФ, рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови. В настоящее время нет данных об опыте применения меропенема для введения пациентам, находящимся на перитонеальном диализе. Дозирование у взрослых пациентов с нарушениями функции печени: у пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости коррекции дозы. Пожилые пациенты: у пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекция дозы. Дети: для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых. При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов. При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 40 мг/кг каждые 8 часов. Безопасность введения дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена. Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек. Способ применения: Меропенем-ТФ для внутривенного применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 мин; для разведения следует использовать соответствующие инфузионные жидкости. Возможность применения меропенема в режиме продленной инфузии (до 3-х часов) базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах. К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены. Для приготовления раствора для внутривенных болюсных инъекций Меропенем-ТФ следует растворить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл. Полученный раствор хранению не подлежит и должен быть использован непосредственно после восстановления. Для приготовления раствора для внутривенных инфузий Меропенем-ТФ следует растворить 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий либо 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инфузий, при этом концентрация раствора должна составить от 1 до 20 мг/мл. Разведенный раствор хранению не подлежит и должен быть использован непосредственно после приготовления. Раствор препарата Меропенем-ТФ не должен замораживаться.

Гиперчувствительность к меропенему, к вспомогательному веществу или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе. Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам). Детский возраст до 3-х месяцев.

Фармакодинамика: Меропенем - антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом. Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов. Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны задержки роста и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей. Чувствительный (категория возбудителя) - >/= 14 мм (диаметр зоны); промежуточный - от 12 до 13 мм; резистентный </= 11 мм. Ниже приведены принятые в Европейском союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях: Enterobacteriaceae (патогены): </= 2 мг/л (чувствительность) > 8 мг/л (резистентность); Pseudomonas: </= 2 мг/мл - > 8 мг/мл; Acinetobacter: </= 2 мг/мл - > 8 мг/мл; Streptococcus групп А, В, C, G: </= 2 мг/мл - > 2 мг/мл; Streptococcus pneumoniae: 2 мг/мл; другие стрептококки: </= 2 мг/мл - > 2 мг/мл; Enterococcus: 0 - 0; Staphylococcus: зависит от наличия чувствительности к метициллину; Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis: </= 2 мг/мл - > 2 мг/мл; Neisseria meningitidis: </= 0,25 мг/мл - > 0,25 мг/мл; грамположительные анаэробы: </= 2 мг/мл - > 8 мг/мл; грамотрицательные анаэробы: </= 2 мг/мл - > 8 мг/мл; неспецифические пороговые значения: </= 2 мг/мл - > 8 мг/мл. Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами. Эффективность меропенема в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии: Патогены, чувствительные к меропенему: грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный); род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis; Streptococcus agalactiae группы В; группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. Constellatus, S. intermedius); Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes группы A. Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aeroge- nes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiel¬la pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens. Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, род Peptostreptococcus (включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus). Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides сассае, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens. Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности: грамположителъные аэробы: Enterococcus faecium. Грамотрицательные аэробы: род Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa. Патогены, обладающие природной резистентностью: грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp. Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae. Фармакокинетика: внутривенное введение меропенема в течение 30 мин здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г. Однако, в отношении максимальной концентрации (Сmах) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г. Внутривенная болюсная инъекция меропенема здоровым добровольцам в течение 5 мин приводит к максимальной концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл - для дозы 1 г. Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже. Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значения %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация меропенема превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК = 4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43 и 73%, соответственно для 500 и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии 1000 мг. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий. При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час. Связывание с белками плазмы примерно 2%. Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени. Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен. Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет составляет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость. Почечная недостаточность: исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы. Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина. Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией. Печеночная недостаточность: исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени, показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

В целом, меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные нежелательные реакции редки. Частота побочных реакций приведена ниже в виде следующей градации: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100, <1/10); нечасто (>/=1/1000, <1/100); редко (>/=1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вагинальный кандидоз и кандидоз слизистой оболочки полости рта. Система кроветворения: часто - тромбоцитоз; нечасто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия; неуточненной частоты - агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Нервная система: часто - головная боль; нечасто – судороги, парестезия, обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница; редко - делирий. Желудочно-кишечный тракт: часто - тошнота, рвота, диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в сыворотке крови; нечасто - запор, холестатический гепатит, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; неуточненной частоты: псевдомембранозный колит. Кожа и подкожнная клетчатка: часто - сыпь; нечасто - крапивница, кожный зуд; неуточненной частоты: токсический эпидермальный некролиз , синдром Стивенса-Джонсона , мультиформная эритема , лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. Иммунная система: очень редко - проявления анафилаксии, ангионевротический отек. Сердечно-сосудистая система: нечасто: сердечная недостаточность, остановка сердца, тахикардия, брадикардия , инфаркт миокарда, снижение или повышение артериального давления (АД) , тромбоэмболия ветвей легочной артерии. Почки и мочевыводящие пути: нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови. Респираторный тракт: нечасто - диспноэ. Прочие: часто - местные реакции - воспаление; нечасто - тромбофлебит, боль в месте введения.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация лекарственного средства почками. У пациентов с почечными нарушениями гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме. Так как эффективность и длительность действия меропенема, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с препаратом Меропенем-ТФ не рекомендуется. Возможное действие меропенема на степень связывания других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связывание меропенема с белками плазмы крови низкое (около 2%), поэтому взаимодействия с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из белков плазмы, не предполагается. Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к сниже¬нию концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием препарата Меропенем-ТФ и препаратов вальпроевой кислоты. Применение меропенема во время приема других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились. Неоднократно сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарин) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Во время совместного приема антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.

Опыта применения меропенема в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или вторичным иммунодефицитом нет. Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии, с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, или при подозрении на нее рекомендуется регулярное проведение теста на чувствительность. Тяжелые кожные нежелательные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными синдромами (DRESS синдром), мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, наблюдались у пациентов, получающих терапию меропенемом. В случае появления признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии указанных реакций, следует незамедлительно отменить терапию меропенемом и рассмотреть альтернативное лечение. В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибиотиков, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по степени тяжести от легкой до угрожающей жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения препарата Меропенем-ТФ. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить Меропенем-ТФ. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника. На фоне применения карбапенемов, в том числе меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Меропенем-ТФ у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности. Имеются клинические и лабораторные признаки перекрестных аллергических реакций между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Имеются редкие сообщения о случаях реакций гиперчувствительности (в том числе с фатальным исходом) при использовании меропенема, как и других бета-лактамных антибиотиков. Перед началом терапии препаратом Меропенем-ТФ необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меропенем-ТФ должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (т.е. к пенициллинам и цефалоспоринам). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры. Применение препарата Меропенем-ТФ у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина. Как и в случае применения других антибиотиков, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянное наблюдение за пациентом. Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта. Не рекомендуется совместный прием препарата Меропенем-ТФ и препаратов вальпроевой кислоты из-за возможного снижения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической. Применение препарата Меропенем-ТФ при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, не рекомендуется. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: следует учитывать возможность развития головной боли, судорог и парестезии при приеме меропенема. С осторожностью: одновременное применение с потенциально нефротоксичными препаратами. Применение у пациентов с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающими колитами. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: беременность: безопасность применения меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод. Меропенем-ТФ не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача. Период грудного вскармливания: получены данные о выделении меропенема с грудным молоком. Меропенем-ТФ не должен применяться в период грудного вскармливания.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 С, в недоступном для детей месте.