Инструкция. Купить. Заказ. ДоставкаРеблозил лиофилизат для инъекций 25мг 37,5мг

1 флакон для дозировок 25 мг содержит:

Действующее вещество:

луспатерцепт - 37,5 мг.

Вспомогательные вещества:

лимонной кислоты моногидрат - 0,127 мг, тринатрия цитрат дигидрат - 2,03 мг, полисорбат 80 - 0,15 мг, сахароза - 67,5 мг, хлористоводородная кислота q.s. до pH 6,5, натрия гидроксид q.s. до pH 6,5, вода для инъекций q.s.

 

Миелодиспластические синдромы:

для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, вызванной миелодиспластическими синдромами (МДС) очень низкого, низкого и промежуточного риска, с кольцевыми сидеробластами, у которых был получен неудовлетворительный ответ на лечение или которые не соответствуют критериям назначения терапии эритропоэтином.

Бета-талассемия:

для лечения анемии у взрослых пациентов, ассоциированной с трансфузионно-зависимой и трансфузионно-независимой бета-талассемией.

Препарат Реблозил должен назначать врач, имеющий опыт лечения гематологических заболеваний.

Режим дозирования:

перед каждым применением препарата Реблозил необходимо измерить величину гемоглобина у пациента. Если перед применением препарата проводилась трансфузия эритроцитсодержащих компонентов крови, для расчета дозировки следует учитывать величину гемоглобина до процедуры переливания.

Миелодиспластические синдромы:

рекомендуемая начальная доза препарата Реблозил составляет 1,0 мг/кг каждые 3 недели. Пациентам, которым по-прежнему требуется трансфузия эритроцитсодержащих компонентов крови после введения как минимум 2 последовательных доз при начальной дозе 1,0 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,33 мг/кг. Если пациентам требуется трансфузия эритроцитсодержащих компонентов крови после введения как минимум 2 последовательных доз из расчета 1,33 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,75 мг/кг. Повышение дозы нельзя производить чаще, чем один раз в 6 недель (2 введения), при этом максимальная дозировка не должна превышать 1,75 мг/кг раз в 3 недели. Нельзя повышать дозу сразу после отсрочки введения препарата. Для пациентов, у которых величина гемоглобина до введения препарата составляет >9 г/дл и которым по-прежнему требуется трансфузия эритроцитсодержащих компонентов крови, на усмотрение врача может потребоваться увеличение дозы; нельзя исключать риск повышения величины гемоглобина выше целевого порогового значения в случае сопутствующей трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови.

При утрате ответа на лечение (то есть если требуется трансфузия эритроцитсодержащих компонентов крови) дозу следует увеличить на один уровень.

Трансфузионно-зависимая бета-талассемия:

рекомендуемая начальная доза препарата Реблозил составляет 1,0 мг/кг каждые 3 недели. При отсутствии ответа, который определяется как снижение объема переливаемых эритроцитсодержащих компонентов крови по меньшей мере на треть после 2 и более последовательных введений препарата (через 6 недель) при начальной дозе 1,0 мг/кг, дозировку следует увеличить до 1,25 мг/кг. Не следует увеличивать дозировку выше максимальной дозы 1,25 мг/кг раз в 3 недели.

В случае утраты ответа (если объем переливаемых эритроцитсодержащих компонентов крови снова увеличивается после регистрации первоначального ответа) дозу следует увеличить на один уровень.

Трансфузионно-независимая бета-талассемия:

у пациентов, у которых не достигается или не сохраняется ответ на лечение, который определяется как повышение уровня гемоглобина >/=1 г/дл по сравнению с исходным до введения дозы, достигнутое после >/=2 последовательных введений препарата (за >/=6 недель) на том же уровне дозы (при отсутствии трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови, т. е. не менее чем через 3 недели после последней трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови), дозу следует увеличить на один уровень. Доза не должна превышать максимальную дозу 1,25 мг/кг каждые 3 недели.

Увеличение дозы до следующего уровня:

увеличение дозы до следующего уровня на основе текущей дозы представлено ниже.

*Применимо только к трансфузионно-независимой бета-талассемии.

Снижение дозы и отсрочка введения препарата:

если величина гемоглобина повышается на >2 г/дл в течение 3 недель без проведения переливания эритроцитсодержащих компонентов крови по сравнению с величиной гемоглобина при предыдущей дозе, дозировку препарата Реблозил следует уменьшить на один уровень.

Если величина гемоглобина по-прежнему составляет >/=11,5 г/дл без проведения переливания эритроцитсодержащих компонентов крови как минимум в течение 3 недель, введение препарата следует отложить до понижения величины гемоглобина до </=11,0 г/дл. В случае параллельного резкого повышения величины гемоглобина по сравнению с величиной гемоглобина при предыдущей дозе (>2 г/дл в течение 3 недель без проведения переливания эритроцитсодержащих компонентов крови), после отсрочки введения препарата следует рассмотреть возможность снижения дозы на один уровень.

Не следует снижать дозу до уровня менее 0,8 мг/кг (при МДС или трансфузионно-зависимой бета-талассемии) и менее 0,6 мг/кг (при трансфузионно-независимой бета-талассемии).

Ниже показаны уровни понижения дозы при лечении луспатерцептом.

Снижение дозы при МДС:

 Снижение дозы при бета-талассемии:

Инструкции по отмене или снижению дозы при нежелательных реакциях, связанных с лечением луспатерцептом, приведены в таблице ниже.

Инструкции по изменению дозы:

*1 степень - легкая; 2 степень - умеренная; 3 степень - тяжелая; 4 степень - опасная для жизни.

Пропущенные дозы:

в случае пропуска или отсрочки введения запланированной дозы препарата следует как можно скорее ввести пациенту Реблозил и продолжить лечение в соответствии с назначенной схемой, выдерживая интервал не менее 3 недель между дозами.

Утрата ответа на лечение:

если происходит утрата ответа на лечение препаратом Реблозил, следует оценить причинные факторы (например, кровотечение). После исключения типичных причин утраты гематологического ответа следует рассмотреть возможность повышения дозы, как описано выше для соответствующего заболевания, по поводу которого проводится лечение.

Отмена терапии:

препарат Реблозил следует отменить, если у пациента не наблюдается снижение гемотрансфузионной нагрузки (у трансфузионно-зависимых пациентов с МДС или бета-талассемией) или повышение уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем при отсутствии трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови (у пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией) после 9 недель терапии луспатерцептом (3 дозы) в максимальной дозировке и если не выявлены другие возможные причины отсутствия ответа (например, кровотечение, хирургическая операция, другие сопутствующие заболевания), а также в любой момент времени в случае развития непереносимой токсичности.

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты:

коррекция начальной дозы препарата Реблозил не требуется, Имеются ограниченные данные о пациентах с бета-талассемией в возрасте >/=60 лет.

Печеночная недостаточность:

коррекция начальной дозы не требуется для пациентов, у которых уровень общего билирубина выше ВГН и (или) активность АЛТ или ACT ниже, чем ЗхВГН. В связи с недостатком данных невозможно дать конкретные рекомендации относительно коррекции дозы у пациентов с активностью АЛТ или ACT >/=ЗхВГН или с повреждением печени 3-й степени и выше согласно Общим терминологическим критериям для оценки нежелательных явлений.

Почечная недостаточность:

коррекция начальной дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (рСКФ <90 и >/=30 мл/мин/1,73 м²). Имеются ограниченные данные для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.

В связи с недостатком клинических данных невозможно дать конкретные рекомендации относительно дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²). У пациентов с имеющейся перед началом терапии почечной недостаточностью наблюдалась более высокая экспозиция препарата.

Необходимо тщательно мониторировать наличие нежелательных реакций у таких пациентов и соответствующим образом корректировать дозу.

Пациенты детского возраста:

значимые данные о применении препарата Реблозил у пациентов детского возраста для лечения МДС или у пациентов младше 6 лет для лечения бета-талассемии отсутствуют. Безопасность и эффективность применения препарата Реблозил у детей и подростков в возрасте от 6 лет до 18 лет с бета-талассемией установлены не были.

Способ применения:

препарат предназначен для подкожного применения.

После восстановления раствор препарата Реблозил вводят подкожно в область плеча, бедра или живота. Необходимо рассчитать точный общий объем восстановленного раствора для введения пациенту и медленно набрать его при помощи шприца из флакона(ов) с разовой дозой.

Рекомендованный максимальный объем лекарственного препарата для введения на одном участке составляет 1,2 мл. Если требуется доза более 1,2 мл, общий объем следует разделить на несколько частей равного объема и ввести их на разных участках, с использованием одной и той же анатомической области, но на противоположных сторонах тела.

Если требуется выполнить несколько инъекций, для каждого подкожного введения необходимо использовать новый шприц и иглу. Можно вводить не более одной дозы из каждого флакона.

Если после восстановления раствор препарата Реблозил был помещен в холодильную камеру, за 15-30 минут до выполнения введения его следует вынуть из камеры и довести до комнатной температуры. Это позволит сделать процедуру введения препарата более комфортной.

Перед введением препарат Реблозил необходимо разводить с осторожностью. Следует избегать интенсивного встряхивания флакона.

Восстановление раствора препарата:

препарат Реблозил представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, который разводят перед введением. Для восстановления раствора препарата Реблозил следует использовать только воду для инъекций.

Необходимо развести содержимое нужного количества флаконов с препаратом для получения требуемой дозы. Для обеспечения точной дозировки при восстановлении раствора следует использовать шприц с соответствующей градуировкой.

Для восстановления раствора выполните следующие шаги:

1. Снимите цветную защитную крышку с флакона и протрите верхнюю часть спиртовой салфеткой.

2. Реблозил, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 25 мг:

при помощи шприца с соответствующей градуировкой добавьте во флакон 0,68 мл воды для инъекций так, чтобы игла направляла поток на лиофилизированный порошок. Дайте препарату отстояться в течение одной минуты. Из каждого флакона с одной дозой препарата (25 мг) получается не менее 0,5 мл раствора луспатерцепта с концентрацией 50 мг/мл.

3. Утилизируйте иглу и шприц, использованные для восстановления раствора. Не используйте их для подкожного введения препарата.

4. Аккуратно перемешайте содержимое флакона путем вращения в течение 30 секунд. Прекратите вращение и дайте содержимому флакона отстояться в вертикальном положении в течение 30 секунд.

5. Осмотрите флакон на наличие нерастворенного лиофилизированного порошка в растворе. Если во флаконе присутствует нерастворенный порошок, повторяйте шаг 4 до полного растворения порошка.

6. Переверните флакон и аккуратно вращайте в перевернутом положении в течение 30 секунд. Верните флакон в нормальное вертикальное положение и дайте содержимому отстояться в течение 30 секунд.

7. Повторите шаг 6 еще семь раз, чтобы обеспечить полное восстановление порошка лиофилизата на стенках флакона.

8. Перед введением осмотрите восстановленный раствор. При правильном смешивании восстановленный раствор препарата Реблозил представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от механических включений. Не используйте нерастворенный препарат или раствор, в котором заметны посторонние механические включения.

Хранение готового раствора после восстановления:

при хранении в оригинальном флаконе восстановленный раствор лекарственного препарата сохраняет химическую и физическую стабильность в течение периода до 8 часов при хранении при комнатной температуре (</=25 °С) или до 24 часов при температуре от 2 до 8 °С.

С точки зрения микробиологических показателей лекарственный препарат следует применять сразу после восстановления. Если препарат не применяется немедленно, пользователь несет ответственность за соблюдение сроков и условий хранения до использования; срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Восстановленный раствор замораживанию не подлежит.

Неиспользованный лекарственный препарат или расходные материалы должны быть утилизированы согласно местным требованиям.

Повышенная чувствительность к луспатерцепту или другим компонентам препарата;

беременность и период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

пациенты, которым требуется лечение для контроля роста очагов экстрамедуллярного кроветворения.

Фармакодинамика:

Механизм действия:

луспатерцепт - активатор созревания клеток-предшественников эритроцитов - представляет собой рекомбинантный гибридный белок, который связывает отдельные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета). Связываясь со специфическими эндогенными лигандами (например, GDF-11, активин В), луспатерцепт ингибирует сигнальный путь Smad2/3, что приводит к созреванию клеток-предшественников эритроцитов за счет дифференцировки предшественников эритроцитов поздней стадии (нормобластов) в костном мозге. Передача сигналов Smad2/3 является аномально высокой в моделях заболеваний, характеризующихся неэффективным эритропоэзом, например, миелодиспластических синдромах (МДС) и бета-талассемии, а также в костном мозге пациентов с МДС.

Фармакокинетика:

Всасывание:

у здоровых добровольцев и пациентов абсорбция луспатерцепта после подкожного введения происходит медленно, и максимальная концентрация (Сmах) в сыворотке часто наблюдается приблизительно через 7 дней после введения для всех уровней дозы. Результаты популяционного фармакокинетического (ФК) анализа позволяют предположить, что абсорбция луспатерцепта в кровоток является линейной в диапазоне исследуемых доз, и выбор места подкожного введения (плечо, бедро или живот) не оказывает на нее существенного влияния. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляла приблизительно 38% у пациентов с МДС и 36% у пациентов с бета-талассемией.

Распределение:

при рекомендуемых дозах средний кажущийся объем распределения составил 9,68 л для пациентов с МДС и 7,26 л для пациентов с бета-талассемией. Небольшой объем распределения указывает на то, что луспатерцепт в основном находится во внеклеточных жидкостях, что согласуется с его большой молекулярной массой.

Метаболизм:

ожидается, что луспатерцепт будет катаболизироваться в аминокислоты в результате общего процесса распада белка.

Выведение:

ожидается, что луспатерцепт не будет выводиться почками вследствие своей большой молекулярной массы, превышающей эксклюзионный порог для клубочковой фильтрации. В рекомендуемых дозах средний кажущийся общий клиренс составлял 0,516 л в сутки для пациентов с МДС и 0,441 л в сутки для пациентов с бета-талассемией. Средний период полувыведения из сыворотки крови составлял приблизительно 13 суток для пациентов с МДС и 11 суток для пациентов с бета-талассемией.

Линейность/нелинейностъ:

увеличение Сmах и AUC луспатерцепта в сыворотке крови примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,125 до 1,75 мг/кг. Клиренс луспатерцепта не зависел от дозы или времени.

При введении раз в три недели концентрация луспатерцепта в сыворотке стабилизируется после 3 доз, при этом коэффициент накопления составляет приблизительно 1,5.

Гемоглобиновый ответ:

у пациентов, которые получили <4 единиц эритроцитсодержащих компонентов крови в течение 8 недель, предшествующих началу исследования, величина гемоглобина повысилась в течение 7 дней после начала лечения, и это повышение коррелировало со временем достижения Сmах для луспатерцепта. Максимальное среднее повышение величины гемоглобина наблюдалось после введения первой дозы препарата, и дополнительные небольшие повышения также отмечались после последующих введений. Величина гемоглобина вернулась к исходному значению приблизительно через 6-8 недель после введения последней дозы (от 0,6 до 1,75 мг/кг). Увеличение экспозиции луспатерцепта в сыворотке крови (AUC) было связано с более выраженным повышением величины гемоглобина у пациентов с МДС или бета-талассемией.

У пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, у которых исходная трансфузионная нагрузка составляла от 0 до 5 единиц в течение 24 недель, увеличение экспозиции луспатерцепта в сыворотке крови (усредненная по времени AUC) было связано с большей вероятностью достижения повышения гемоглобина (>/=1 г/дл или >/=1,5 г/дл), и большей длительностью такого возрастания гемоглобина. Концентрация луспатерцепта в сыворотке крови, при которой достигается 50% от максимального стимулирующего эффекта на выработку гемоглобина, составила 7,6 мкг/мл.

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты:

популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов в возрасте от 18 до 95 лет, при этом медиана возраста составила 72 года для пациентов с МДС и 33 года для пациентов с бета-талассемией. Клинически значимых различий по AUC или клиренсу между разными возрастными группами выявлено не было (<65, 65-74 и >/=75 лет для пациентов с МДС; 18-71 лет для пациентов с бета-талассемией).

Печеночная недостаточность:

популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией печени (показатели билирубина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) </=верхней границы нормы (ВГН); N=207), с нарушением функции печени легкой степени (билирубин >1-1,5хВГН и ативность АЛТ или АСТ >ВГН; N=160), с нарушением функции печени умеренной степени (билирубин >1,5-3хВГН, любая активность АЛТ или ACT; N=138) или с нарушением функции печени тяжелой степени (билирубин >3хВГН, любая активность АЛТ или АСТ; N=40) согласно критериям дисфункции печени Национального института онкологии. Не было отмечено какого-либо влияния статуса функции печени, повышения активности ферментов печени (АЛТ или ACT, повышение до ЗхВГН) и повышения концентрации общего билирубина (4-246 мкмоль/л) на клиренс луспатерцепта. Клинически значимых различий между средними равновесными значениями Сmах и AUC в разных группах в зависимости от статуса функции печени не выявлено. Не было получено достаточно ФК данных относительно пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ или ACT) >ЗхВГН. Данные о фармакокинетике для пациентов с циррозом печени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) отсутствуют, поскольку специальное исследование не проводилось.

Почечная недостаточность:

популяционный ФК анализ для луспатерцепта включал пациентов с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >/=90 мл/мин/1,73 м²; N=315), почечной недостаточностью легкой степени (рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м²; N=171) или почечной недостаточностью умеренной степени (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²; N=59). Экспозиция луспатерцепта в сыворотке крови (AUC) была на 27-41 % выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести, чем у пациентов с нормальной функцией почек. ФК данные для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.

Другие внутренние факторы:

следующие популяционные характеристики не оказывают клинически значимого влияния на AUC или клиренс луспатерцепта: пол и раса (пациенты монголоидной расы или пациенты европеоидной расы).

Следующие исходные характеристики заболевания не оказывают клинически значимого влияния на клиренс луспатерцепта: уровень эритропоэтина в сыворотке крови, объем переливаемых эритроцитсодержащих компонентов крови, наличие кольцевых сидеробластов при МДС, генотип бета-талассемии (бета0/бета0 или не-бета0/бета0) и наличие спленэктомии в анамнезе.

Объем распределения и клиренс луспатерцепта повышались с увеличением массы тела, что поддерживает предположение о необходимости расчета дозировки исходя из массы тела.

Обзор профиля безопасности:

Миелодиспластические синдромы:

к наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших препарат Реблозил (по крайней мере у 15% пациентов), относились слабость, диарея, астения, тошнота, головокружение, боль в спине и головная боль. Наиболее частые нежелательные реакции 3-й или более высокой степени тяжести (по крайней мере у 2% пациентов) включали обморок/предобморочное состояние, слабость, артериальную гипертензию и астению. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (по крайней мере у 2% пациентов) относились инфекция мочевыводящих путей, боль в спине и обморок.

Астению, слабость, головокружение и головную боль чаще всего регистрировали в течение первых 3 месяцев лечения.

Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,0% пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали слабость и головную боль.

Трансфузионно-зависимая бета-талассемия:

к наиболее частым нежелательным реакциям, регистрируемым у пациентов, получавших препарат Реблозил (по крайней мере у 15% пациентов), относились головная боль, боль в костях и артралгия. Наиболее частой нежелательной реакцией 3-й или более высокой степени тяжести была гиперурикемия. Наиболее серьезные зарегистрированные нежелательные реакции включали такие ТЭО, как ТГВ, ишемический инсульт, тромбоз воротной вены и тромбоэмболию легочной артерии.

Боль в костях, астению, слабость, головокружение и головную боль чаще всего отмечали в первые 3 месяца после начала лечения.

Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 2,6% пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения в группе, получавшей луспатерцепт, включали артралгию, боль в спине, боль в костях и головную боль.

Трансфузионно-независимая бета-талассемия:

наиболее частыми нежелательными реакциями, регистрируемыми у пациентов, получавших препарат Реблозил (по крайней мере у 15% пациентов), были боль в костях, головная боль, артралгия, боль в спине, пограничная гипертензия и гипертензия.

Наиболее частой регистрируемой нежелательной реакцией >/=3 степени тяжести и наиболее серьезной нежелательной реакцией (по крайней мере у 2% пациентов) был травматический перелом. Компрессия спинного мозга очагами экстрамедуллярного кроветворения встречалась у 1 % пациентов.

Боль в костях, боль в спине, инфекция верхних дыхательных путей, артралгия, головная боль и пограничная гипертензия чаще всего наблюдались в первые 3 месяца после начала лечения.

Большинство нежелательных реакций не были серьезными и не требовали отмены лечения. Отмена лечения в связи с развитием нежелательной реакции потребовалась 3,1% пациентов, получавших луспатерцепт. Нежелательные реакции, приводившие к отмене лечения, включали компрессию спинного мозга, экстрамедуллярное кроветворение и артралгию.

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы:

в таблице ниже приведена максимальная частота развития каждой нежелательной реакции, которая наблюдалась и была зарегистрирована в регистрационных исследованиях с участием пациентов с МДС и бета-талассемией, а также в долгосрочном последующем исследовании. Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с системно-органным классом и предпочтительным термином. Частоту развития определяли следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (от >/=1/100 до <1/10), нечасто (от >/=1/1000 до <1/100), редко (от >/=1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нежелательные реакции (HP) у пациентов, которые получали препарат Реблозил для лечения МДС и/или бета-талассемии в трех регистрационных исследованиях:

¹Гиперчувствительность включает отек век, лекарственную гиперчувствительность, припухлость лица, периорбитальный отек, отек лица, ангионевротический отек, отечность губ, лекарственная сыпь.

²Гипертензия включает гипертоническую болезнь, артериальную гипертензию и гипертонический криз.

³Реакции в месте введения включают эритему в месте введения, зуд в месте введения, отек в месте введения и сыпь в месте введения.

⁴Тромбоэмболические осложнения включают тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз воротной вены, ишемический инсульт и тромбоэмболию легочной артерии.

⁵Частота основывается на лабораторных значениях любой степени.

⁶См. раздел «Побочное действие» Описание отдельных нежелательных реакций.

⁷Сообщается только в постмаркетинговом периоде.

^аНежелательные реакции, наблюдаемые в исследовании АСЕ-536-В-THAL-001 у пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией.

^bНежелательные реакции, наблюдаемые в исследовании АСЕ-536-В-THAL-002 у пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией.

Описание отдельных нежелательных реакций:

Боль в костях:

боль в костях была зарегистрирована у 36,5 % пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (6,1 % в группе плацебо), у 19,7% пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (8,3% в группе плацебо), и у 2,6% пациентов с МДС, получавших луспатерцепт (3,9% в группе плацебо). У пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт, большинство явлений (32/35) были 1-й и 2-й степени тяжести, а три явления - 3-й степени тяжести. Ни один пациент не прервал лечение из-за боли в костях.

Среди пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, которые получали луспатерцепт, боль в костях чаще всего развивалась в первые 3 месяца (16,6%) по сравнению с 4 - 6 месяцами (3,7%). Большинство явлений (41/44 явлений) характеризовались 1-й и 2-й степенью тяжести, а три явления - 3-й степенью тяжести. Одно из 44 явлений было серьезным, и одно явление привело к отмене лечения.

Артралгия:

артралгия была зарегистрирована у 29,2% пациентов с трансфузионно-независимой бета- талассемией, получавших луспатерцепт (14,3% в группе плацебо), у 19,3% пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (11,9% в группе плацебо), и у 5,2% пациентов с МДС, получавших луспатерцепт (11,8% в группе плацебо). У пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт, большинство явлений (26/28) были 1-й и 2-й степени тяжести, а два явления - 3-й степени тяжести. Среди пациентов с трансфузионно-зависимой и трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт, развитие артралгии привело к отмене лечения у двоих (0,9%) пациентов и одного (1,0%) пациента, соответственно.

Артериальная гипертензия:

у пациентов, получавших луспатерцепт, среднее повышение систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем составило 5 мм рт.ст., тогда как в группе плацебо повышения не наблюдалось. Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 8,5% пациентов с МДС, получавших луспатерцепт (9,2% в группе плацебо), у 19,8% пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (2,0% в группе плацебо), и у 8,1% пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (2,8% в группе плацебо).

Повышение частоты артериальной гипертензии наблюдалось с течением времени в течение первых 8-12 месяцев терапии у пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт.

Среди пациентов с МДС артериальная гипертензия 3-й степени тяжести была зарегистрирована у пяти (3,3%) пациентов, получавших луспатерцепт, и у трех (3,9%) пациентов в группе плацебо. У пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт, большинство явлений (16/19) были 1-й и 2-й степени тяжести, а три явления (3,1%) - 3-й степени тяжести (0,0% в группе плацебо).

Среди пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией явления 3-й степени тяжести были зарегистрированы у четырех (1,8%) пациентов, получавших луспатерцепт (0,0% в группе плацебо).

Гиперчувствительность:

реакции гиперчувствительности (включая отек век, лекарственную гиперчувствительность, припухлость лица, периорбитальный отек, отек лица, ангионевротический отек, отечность губ, лекарственная сыпь) были зарегистрированы у 4,6% пациентов с МДС (2,6% в группе плацебо) и у 4,5% пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (1,8% в группе плацебо). В клинических исследованиях все явления характеризовались 1-й или 2-й степенью тяжести. Среди пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт, развитие гиперчувствительности привело к отмене лечения у одного (0,4%) пациента. Отек лица был зарегистрирован у 3,1% пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией (0,0% в группе плацебо).

Реакции в месте введения:

реакции в месте введения (включая эритему в месте введения, зуд в месте введения, отек в месте введения и сыпь в месте введения) были зарегистрированы у 5,2% пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией (0,0% в группе плацебо), у 3,9% пациентов с МДС (0,0% в группе плацебо) и у 2,2% пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (1,8% в группе плацебо). В клинических исследованиях все явления характеризовались 1-й степенью тяжести, ни одно не привело к отмене лечения.

Тромбоэмболические осложнения:

тромбоэмболические осложнения (ТЭО) (включая ТГВ, тромбоз воротной вены, ишемический инсульт и тромбоэмболию легочной артерии) развились у 3,6% пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (0,9% в группе плацебо). В открытой фазе регистрационного исследования трансфузионно-независимой бета-талассемии ТЭО (поверхностный тромбофлебит) возникали у 0,7% пациентов. Все явления были зарегистрированы у пациентов после спленэктомии, у которых присутствовал как минимум еще один фактор риска. Разницы в ТЭО между пациентами с МДС, получавшими луспатерцепт, и пациентами из группы плацебо не выявлено.

Очаги экстрамедуллярного кроветворения:

очаги экстрамедуллярного кроветворения были зарегистрированы у 10/315 (3,2%) пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (0,0% в группе плацебо). Пять явлений были 1-й или 2-й степени тяжести, четыре явления - 3-й степени тяжести и одно явление было 4-й степени тяжести. Три пациента прекратили лечение из-за очагов экстрамедуллярного кроветворения.

Очаги экстрамедуллярного кроветворения были зарегистрированы у 6/96 (6,3%) пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (2% в группе плацебо). Большинство явлений (5/6) были 2-й степени тяжести и одно явление 1 степени тяжести. Один пациент прекратил лечение из-за очагов экстрамедуллярного кроветворения. Во время открытой части исследования очаги экстрамедуллярного кроветворения наблюдались еще у двух пациентов, что в общей сложности составило 8/134 (6,0%) пациентов. Большинство явлений (7/8) были 1-й или 2-й степени тяжести и поддавались лечению в соответствии со стандартной клинической практикой. У 6/8 пациентов лечение луспатерцептом было продолжено после наступления этого явления.

Очаги экстрамедуллярного кроветворения также могут возникать после продолжительного лечения луспатерцептом (то, есть через 96 недель).

Компрессия спинного мозга:

компрессия спинного мозга или симптомы, вызванные очагами экстрамедуллярного кроветворения, были зарегистрированы у 6/315 (1,9%) пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (0,0% в группе плацебо). Четыре пациента прекратили лечение из-за симптомов компрессии спинного мозга 3-й и более степени тяжести.

Компрессия спинного мозга, вызванная очагами экстрамедуллярного кроветворения, была зарегистрирована у 1/96 (1,0%) пациента с трансфузионно-независимой бета-талассемией с наличием очагов экстрамедуллярного кроветворения в анамнезе, получавшего луспатерцепт (0,0% в группе плацебо). Этот пациент прекратил лечение из-за компрессии спинного мозга 4-й степени тяжести.

Травматический перелом:

травматический перелом был зарегистрирован у 8 (8,3%) пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт (2,0% в группе плацебо) и у одного (0,4%) пациента с трансфузионно-зависимой бета-талассемией, получавшего луспатерцепт (0,0% в группе плацебо). Явления >/=3 степени тяжести наблюдались у четырех (4,2%) пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией, получавших луспатерцепт, и у одного (2,0%) пациента, получавшего плацебо.

Иммуногенность:

в клинических исследованиях с участием пациентов с МДС анализ 260 пациентов, получавших луспатерцепт, у которых можно было выполнить оценку наличия антител к луспатерцепту, показал положительный результат на наличие антител к луспатерцепту, связанных с лечением, у 23 (8,8%) пациентов с МДС, включая 9 (3,5%) пациентов с МДС, у которых были выявлены нейтрализующие антитела к луспатерцепту.

В клинических исследованиях с участием пациентов с трансфузионно-зависимой и трансфузионно-независимой бета-талассемией анализ 380 пациентов с бета-талассемией, получавших луспатерцепт, у которых можно было выполнить оценку наличия антител к луспатерцепту, показал положительный результат на наличие антител к луспатерцепту, связанных с лечением, у семи (1,84%) пациентов с бета-талассемией, включая пять (1,3%) пациентов с бета-талассемией, у которых были выявлены нейтрализующие антитела к луспатерцепту.

Наблюдалась тенденция к снижению концентрации луспатерцепта в сыворотке крови в присутствии нейтрализующих антител. У пациентов, у которых были выявлены антитела к луспатерцепту, не было зарегистрировано системных реакций гиперчувствительности тяжелой степени. Связь между развитием реакций гиперчувствительности или реакций в месте введения и наличием антител к луспатерцепту отсутствовала.

Передозировка луспатерцептом может вызвать повышение гемоглобина выше допустимой величины. В случае передозировки лечение луспатерцептом следует отложить, пока величина гемоглобина не достигнет </=11 г/дл.

Формальные клинические исследования по оценке лекарственного взаимодействия не проводились. Одновременное применение с хелаторами железа не влияло на фармакокинетические свойства луспатерцепта.

у пациентов, которые перенесли спленэктомию и имеют другие факторы риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз воротной вены, тромбоэмболию легочной артерии и ишемический инсульт. Также у пациентов со стойкой артериальной гипертензией или в случае обострения выявленной ранее артериальной гипертензии, с очагами экстрамедуллярного кроветворения и остеопорозом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Женщины с сохраненным детородным потенциалом/Контрацепция у женщин:

женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Реблозил и в течение не менее 3 месяцев после получения последней дозы. Перед началом лечения препаратом Реблозил женщинам с сохраненным детородным потенциалом обязательно выполнение теста на беременность.

Беременность:

не следует начинать лечение препаратом Реблозил беременным женщинам.

Данные о применении препарата Реблозил у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Препарат Реблозил противопоказан во время беременности. В случае наступления беременности следует прекратить применение препарата Реблозил.

Период грудного вскармливания:

неизвестно, поступает ли луспатерцепт и его метаболиты в грудное молоко. Луспатерцепт был выявлен в молоке кормящих крыс. В связи с отсутствием данных о развитии нежелательных явлений, связанных с применением луспатерцепта, у новорожденных/детей грудного возраста, следует принять решение либо о прекращении кормления грудью на период лечения препаратом Реблозил и в течение 3 месяцев после получения последней дозы или о прекращении лечения препаратом Реблозил с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери.

Фертильность:

данные о влиянии луспатерцепта на фертильность у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных позволяют предположить, что луспатерцепт может снижать фертильность у женщин. В исследовании фертильности на крысах введение луспатерцепта самкам в дозах, превышающих рекомендованную в настоящее время максимальную дозу для человека, приводило к снижению среднего количества желтых тел, частоты имплантаций зародыша и образования жизнеспособных эмбрионов. При экспозиции у животных, в 1,5 раза превышавшей уровень клинической экспозиции, подобные эффекты не наблюдались. Влияние на фертильность самок крыс было обратимым после 14-недельного восстановительного периода.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С, не замораживать, в недоступном для детей месте.