Инструкция по применению Лорвиква таблетки 25мг

Действующее вещество: лорлатиниб 25мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая*; кальция гидрофосфат; карбоксиметилкрахмал натрия; магния стеарат; *РН-102 или эквивалентная.

Препарат Лорвиква в качестве терапии первой линии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK — anaplastic lymphoma kinase) распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Препарат Лорвиква в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по киназе анапластической лимфомы (ALK — anaplastic lymphoma kinase) распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), заболевание которых прогрессировало после применения следующих препаратов: алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) ALK; или кризотиниб и как минимум еще один ИТК ALK.

Выявление ALK-позитивного НМРЛ необходимо для отбора пациентов для лечения лорлатинибом. Оценка ALK-позитивного НМРЛ должна проводиться лабораториями, обладающими высоким уровнем владения конкретной используемой технологией. Неправильное выполнение анализа может привести к получению недостоверных результатов. Лечение лорлатинибом должно быть инициировано и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Рекомендуемая доза препарата Лорвиква составляет 100 мг перорально один раз в сутки в течение длительного времени. Лечение лорлатинибом рекомендуется при условии, что пациент получает клиническую пользу от терапии без неприемлемой токсичности. Препарат Лорвиква можно принимать независимо от приема пищи. Пациентам следует рекомендовать принимать лорлатиниб приблизительно в одно и то же время каждый день. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не разделять перед проглатыванием). Нельзя проглатывать таблетки, если они разломаны, имеют трещины, или если их целостность нарушена иным образом. Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен принять препарат, как только вспомнит об этом, но не позднее чем за 4 часа до приема следующей дозы — в противном случае пропущенную дозу принимать не следует. Пациентам не следует принимать 2 дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу. Коррекция дозы: Из соображений индивидуальной безопасности и переносимости в отдельных случаях может потребоваться приостановка приема препарата и/или снижение его дозы. Информация об уровнях снижения дозы представлена ниже. Первое снижение дозы: Лорвиква в дозе 75 мг перорально один раз в сутки. Второе снижение дозы: Лорвиква в дозе 50 мг перорально один раз в сутки. Препарат следует полностью отменить, если пациент не переносит дозу препарата 50 мг при приеме один раз в сутки. Рекомендации по коррекции дозы при токсических реакциях и для пациентов, у которых возникла атриовентрикулярная (АВ) блокада первой, второй или третей степени: Гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия (уровень холестерина между ВГН и 300 мг/дл или между ВГН 7,75 ммоль/л) или гиперхолестеринемия средней степени (уровень холестерина от 301 до ммоль/л 400 мг/дл или от 7,76 до 10,34 ммоль/л) - начинают терапию гиполипидемическими препаратами или изменяют их дозу(а) согласно инструкциям по применению этих препаратов; продолжают применение препарата в той же дозе. Гипертриглицеридемия легкой степени (уровень триглицеридов от 150 до 300 мг/дл или от 1,71 до 3,42 ммоль/л) или гипергриглицеридемия средней степени (уровень триглицеридов от 301 до 500 мг/дл или от 3,43 до 5,7 ммоль/л) - начинают терапию гиполипидемическими препаратами или изменяют их дозу(а) согласно инструкциям по применению этих препаратов; продолжают применение препарата в той же дозе. Гиперхолестеринемия тяжелой степени (ровень холестерина от 401 до 500 мг/дл или от 10,35 до 12,92 ммоль/л) или гипертриглицеридемия тяжелой степени (уровень триглицеридов от 501 до 1000 или от 5,71 до 11,4 ммоль/л) - начинают терапию гиполипидемическими препаратами(а), если пациент уже получает гиполипидемические препараты, увеличивают их дозу(а) согласно инструкциям по применению этих препаратов; или назначают новый гиполипидемический препарат. Продолжают применение препарата Лорвиква в прежней дозе без перерыва. Угрожающая жизни гиперхолестеринемия (уровень холестерина выше 500 мг/дл или выше 12,92 ммоль/л) - начинают терапию гиполипидемическими препаратами(а) или увеличивают их дозу(а) согласно инструкциям по применению этих препаратов; или назначают новый гиполипидемический препарат. Приостанавливают терапию препаратом Лорвиква до уменьшения степени тяжести гиперхолестеринемии и (или) гипертриглицеридемии до средней или легкой степени Или угрожающая жизни гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов выше 1000 мг/дл или выше 11,4 ммоль/л) - начинают терапию препаратом Лорвиква в прежней дозе с применением максимальных доз гиполипидемических препаратов(а) в соответствии с инструкциями по их применению. Если тяжелая гиперхолестеринемия и (или) гипертриглицеридемия рецидивирует, несмотря на использование максимальных доз гиполипидемических препаратов(а) согласно инструкциям по их применению, со снижением дозы препарата Лорвиква на 1 уровень. Влияние на центральную нервную систему (ЦНС)(б,в): степень тяжести 2: средняя или степень тяжести 3: тяжелая - приостанавливают применение препарата до уменьшения степени тяжести токсической реакции до степени 1 или ниже. Затем возобновляют терапию препаратом Лорвиква со снижением дозы на 1 уровень. Степень тяжести 4: угрожающее жизни состояние/показано неотложное вмешательство - полностью отменяют препарат Лорвиква. Повышение уровня липазы/амилазы: Степень 3: тяжелая или степень тяжести 4: угрожающее жизни состояние/показано неотложное вмешательство - приостанавливают применение лорлатиниба до тех пор, пока липаза или амилаза не вернутся на исходный уровень. Возобновляют применение лорлатиниба со снижением дозы на 1 уровень. Пневмонит/интерстициальная болезнь легких: Степень тяжести 1: легкая или степень тяжести 2: средняя - приостанавливают применение лорлатиниба до возврата симптомов до исходного уровня и решают вопрос о начале терапии глюкокортикостероидов. Возобновляют применение лорлатиниба со снижением дозы на 1 уровень. Полностью отменяют лорлатиниб при рецидиве ИБЛ/пневмонита/интерстициальной болезни легких или его сохранении после прекращения терапии лорлатинибом на 6 недель и лечения глюкокортикостероидами. Степень тяжести: 3 тяжелая или степень тяжести 4: угрожающее жизни состояние/показано неотложное вмешательство - полностью отменяют лорлатиниб. Удлинение интервала PR/атриветрикулярная (АВ) блокада: АВ-блокадапервой степени: без симптомов - Продолжают применение лорлатиниба в прежней дозе без перерыва. Рассматривают возможное влияние сопутствующих лекарственных препаратов, а также оценивают и корректируют электролитные нарушения, которые могут приводить к удлинению интервала PR. Тщательно контролируют ЭКГ/симптомы, потенциально связанные с АВ-блокадой. АВ-блокада первой степени: с симптомами - Приостанавливают применение лорлатиниба. Рассматривают возможное влияние сопутствующих лекарственных препаратов, а также оценивают и корректируют электролитные нарушения, которые могут приводить к удлинению интервала PR. Тщательно контролируют ЭКГ/симптомы, потенциально связанные с АВ-блокадой. Если симптомы разрешаются, возобновляют применение лорлатиниба со снижением дозы на 1 уровень. АВ-блокада второй степени без имптомов: Приостанавливают применение лорлатиниба. Рассматривают возможное влияние сопутствующих лекарственных препаратов, а также оценивают и корректируют электролитные нарушения, которые могут приводить к удлинению интервала PR. Тщательно контролируют ЭКГ/симптомы, потенциально связанные с АВ-блокадой. Если на последующей ЭКГ отсутствует АВ-блокада второй степени, возобновляют применение лорлатиниба со снижением дозы на 1 уровень. АВ-блокада второй степени: с симптомами - Приостанавливают применение лорлатиниба. Рассматривают возможное влияние сопутствующих лекарственных препаратов, а также оценивают и корректируют электролитные нарушения, которые могут приводить к удлинению интервала PR. Осуществляют контроль и мониторинг функции сердца. Решают вопрос об установке кардиостимулятора, если АВ-блокада с симптомами сохраняется. Если симптомы и АВ-блокада второй степени разрешаются, или если у пациента наблюдается АВ-блокада первой степени без симптомов, возобновляют применение лорлатиниба со снижением дозы на 1 уровень. Полная АВ-блокада: Приостанавливают применение лорлатиниба. Рассматривают возможное влияние сопутствующих лекарственных препаратов, а также оценивают и корректируют электролитные нарушения, которые могут приводить к удлинению интервала PR. Осуществляют контроль и мониторинг функции сердца. При тяжелых симптомах, связанных с АВ-блокадой, может быть показана установка кардиостимулятора. Если АВ-блокада сохраняется, может решаться вопрос об установке кардиостимулятора. Если кардиостимулятор установлен, возобновляют терапию лорлатинибом в полной дозе. Если кардиостимулятор не установлен, возобновляют применение лорлатиниба со снижением дозы на 1 уровень только после исчезновения симптомов и при продолжительности интервала PR менее 200 мс. Артериальная гипертензия: Степень тяжести 3 (САД больше или равно 160 мм рт.ст. или ДАД больше или равно 100 мм рт.ст.; показано медицинское вмешательство; показано более одного гипотензивного препарата или более интенсивная терапия, чем применялаь ранее) - Приостанавливают применение лорлатиниба до восстановления артериальной гипертензии до степени 1 или ниже (САД менее 140 мм рт. ст. и ДА Д менее 90 мм рт. ст.), затем возобновляют применение лорлатиниба в той же дозе . Если артериальная гипертензия 3 степени рецидивирует, приостанавливают применение лорлатиниба до восстановления до 1 степени или ниже и возобновляют применение лорлатиниба соснижением дозы. Если адекватный контроль артериальной гипертензии не может быть достигнут при оптимальном медицинском лечении, полностью прекращают прием лорлатиниба. Степени тяжести 4 (угрожаюшие жизни последствия, требуется срочное вмешательство) - Приостанавливают применение лорлатиниба до восстановления до степени 1 или ниже, затем возобновляют применение лорлатиниба со снижением дозы или полностью прекращают прием лорлптиниба. Гипергликемия: Степень тяжести 3 или степень тяжести 4 (стойкая гепегликемия более 250 мг/дл, несмотря на оптимальную гипогликемическую терапию) - Приостанавливают применение лорлатиниба до тех пор, пока гипергликемия не будет адекватно контролироваться, затем возобновляют применение лорлатиниба со снижением дозы на 1 уровень. Если адекватный контроль гипергликемии не может быть достигнут при оптимальном медицинском лечении, полностью прекращают прием лорлатиниба. Другие нежелательные лекарственные реакции(в): Степень тяжести 1 или степень тяжести 2 - Решают вопрос о коррекции дозы или снижении дозы на 1 уровень согласно клиническим показаниям. Степень тяжести 3 или выше - Приостанавливают применение препарата Лорвиква до уменьшения тяжести симптомов до степени 2 или ниже либо до исходного уровня. Затем возобновляют терапию препаратом Лорвиква со снижением дозы на 1 уровень. (а) - К гиполипидемическим препаратам относятся: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, никотиновая кислота, производные фиброевой кислоты или этиловые эфиры омега-3 жирных кислот. (б) - Примерами эффектов со стороны ЦНС являются психотические эффекты и изменения когнитивности, настроения, психического статуса или речи. (в) - Категории степени тяжести основаны на классификации СТСАЕ. Одновременное применение препарата Лорвиква с сильными ингибиторами CYP3A4/5 может привести к повышению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Следует рассмотреть возможность совместного применения альтернативного лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5 необходимо, начальную дозу препарата Лорвиква 100 мг один раз в сутки следует уменьшить до 75 мг один раз в сутки. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5 прекращается, лечение препаратом Лорвиква следует возобновить в дозе, которую пациент получал до начала применения сильного ингибитора CYP3A4/5, по прошествии периода вымывания, равного 3-5 периодам полувыведения сильного ингибитора CYP3A4/5. Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не рекомендована. Информация о применении лорлатиниба у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ограничена. В связи с этим препарат Лорвиква не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени. Для пациентов с нормальной функцией почек и легкой или средней степенью нарушения функции почек [абсолютная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ): >/= 30 мл/мин] коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (абсолютная рСКФ < 30 мл/мин) рекомендуется уменьшенная доза лорлатиниба, например начальная доза 75 мг перорально один раз в сутки. Информация для пациентов, находящихся на почечном диализе, отсутствует. В связи с ограниченностью данных по этой популяции невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Безопасность и эффективность применения лорлатиниба у детей не установлена.

Повышенная чувствительность к лорлатинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата; Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4/5; Детский возраст до 18 лет; Беременность и период грудного вскармливания.

Фармакодинамика: Лорлатиниб представляет собой селективный ингибитор рецепторов тирозинкиназы анапластической лимфомы (ALK) и онкогена c-ros 1 (ROS1) тирозинкиназы, способный конкурировать с аденозинтрифосфатом (АТФ). В доклинических исследованиях лорлатиниб ингибировал каталитическую активность немутировавших ALK и клинически значимых немутировавших киназ ALK в рекомбинантных ферментативных и клеточных анализах. Лорлатиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами, экспрессирующими слияния белка иглокожих, ассоциированных с микротрубочками, тип 4 (EML4) с вариантом 1 (v1) ALK, включая мутации ALK L1196М, G1269A, G1202R и 11171Т. Известно, что два из этих мутантов ALK, G1202R и 11171Т, обеспечивают резистентность к препаратам алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб. Лорлатиниб также был способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Лорлатиниб продемонстрировал активность у мышей с ортотопическими имплантатами опухоли головного мозга EML4-ALK или EML4-ALKL1196M. Фармакокинетика: Максимальные концентрации лорлатиниба в плазме крови достигаются быстро, при этом медиана времени достижения максимальной концентрации (Тmах) составляет 1,2 часа после -однократного приема препарата в дозе 100 мг и 2,0 часа после многократного ежедневного приема препарата в дозе 100 мг. После приема внутрь таблеток лорлатиниба средняя абсолютная биодоступность препарата составляла 80,8 % (90 % ДИ: 75,7 %, 86,2 %) относительно биодоступности при внутривенном введении. Прием лорлатиниба одновременно с высококалорийной нищей с высоким содержанием жира приводил к увеличению его воздействия на 5 % относительно воздействия при приеме утром натощак. Лорлатиниб можно принимать независимо от приема пищи. При приеме лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов со злокачественной опухолью среднее геометрическое значение (% коэффициента вариации [КВ]) максимальной концентрации в плазме крови составляло 577 (42) нг/мл, а значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC24) достигало 5650 (39) нгч/мл. Среднее геометрическое значение (% КВ) клиренса при пероральном приеме составляло 17,7 (39) л/ч. В условиях in vitro связывание лорлатиниба с белками плазмы крови человека составляет 66%, при этом он в умеренной степени связывается с альбумином или альфа1-кислым гликопротеином. Биотрансформация: У человека лорлатиниб подвергается окислению и глюкуронидации в качестве основных метаболических путей. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT1A4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3. Основным метаболитом лорлатиниба в плазме крови был бензойный метаболит лорлатиниба, который образовывался в результате окислительного расщепления амида и связей простых эфиров ароматического ряда лорлатиниба, и на его долю приходился 21 % от общей радиоактивности. Метаболит, образующийся в результате окислительного расщепления, не обладает фармакологической активностью. Период полувыведения лорлатиниба из плазмы крови после однократного приема в дозе 100 мг составлял 23,6 часа. После перорального приема лорлатиниба с радиоактивной меткой в дозе 100 мг в среднем 47,7 % радиоактивной метки выводилось с мочой и 40,9 % радиоактивной метки выводилось с калом, при этом общее среднее выведение составляло 88,6 %. Неизмененный лорлатиниб был основным компонентом в плазме крови и кале у человека, и на его долю приходилось 44 % и 9,1 % от общей радиоактивности, соответственно. Менее 1 % неизмененного лорлатиниба обнаруживалось в моче. Кроме того, лорлатиниб является индуктором посредством воздействия на рецептор прегнана X человека (PXR) и конститутивный рецептор андростана человека (CAR). При однократном приеме лорлатиниба системная экспозиция (AUCinf) и максимальная концентрация (Сmах)) увеличивалась в зависимости от дозы в диапазоне доз от 10 до 200 мг. В диапазоне доз от 10 до 200 мг имеется мало данных; однако для AUCinf и С max после однократного приема не наблюдалось отклонений от линейности. После многократного приема лорлатиниба один раз в сутки, Сmах увеличивалась пропорционально дозе и AUCtau увеличивалась немного меньше, чем пропорционально в диапазоне доз от 10 до 200 мг один раз в сутки. Кроме того, при экспозиции в равновесной концентрации лорлатиниба в плазме крови уровень экспозиции ниже, чем ожидалось при фармакокинетике однократной дозы, что свидетельствует о совокупном зависимом от времени эффекте самоиндукции. Поскольку лорлатиниб подвергается метаболическому преобразованию в печени, существует вероятность повышения концентраций лорлатиниба в плазме крови при нарушении функции печени. В проведенных клинических исследованиях не участвовали пациенты с уровнем аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотраенферазы (АЛТ) >/= 2,5 х верхняя граница нормы (BГH) или, если по причине основного злокачественного новообразования, > 5,0 х ВГН или при общем билирубине > 1,5 х ВГН. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не изменялось клинически значимо у пациентов с легким нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени коррекция дозы не рекомендуется. Лорлатиниб не изучался у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени. Менее чем 1 % введенной дозы обнаруживается в виде неизмененного лорлатиниба в моче. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не было клинически значимо изменено у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина (Клкр) >/= 30 мл/мин). На основании результатов исследования у пациентов с почечной недостаточностью коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести [расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), базирующаяся на рассчитанной по формуле MDRD (полученной в исследовании Modification of Diet in Renal Disease) рСКФ (в мл/мин/1,73 м2) х измеренная площадь поверхности тела/1,73 >/= 30 мл / мин] не рекомендуется. В этом исследовании значение AUCinf лорлатиниба было увеличено на 41 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (абсолютная рСКФ < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (абсолютная рСКФ >/= 90 мл/мин). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшенная доза лорлатиниба, например начальная доза 75 мг перорально один раз в сутки. Популяционные фармакокинетические анализы у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела или фенотипов на CYP3A5 и CYP2C19. Электрофизиология сердца: В исследовании А 2 пациента (0,7 %) имели абсолютные скорректированные по формуле Фридеричия значения QTc(QTcF)> 500 мсек, а у 5 пациентов (1,8 %) произошло изменение QTcF от исходного значения > 60 мсек. Кроме того, эффект однократной пероральной дозы лорлатиниба (50 мг, 75 мг и 100 мг), с итраконазолом в дозе 200 мг один раз в сутки и без него, был оценен в ходе 2-стороннего перекрестного исследования у 16 здоровых добровольцев. При средних наблюдаемых концентрациях лорлатиниба в данном исследовании не наблюдалось увеличения среднего QTc. У 295 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе 100 мг один раз в сутки, и которым было проведено измерение ЭКГ в исследовании А, лорлатиниб изучался в популяции пациентов, из которой были исключены пациенты с интервалом QTc > 470 мсек. В исследуемой популяции максимальное среднее изменение от исходного уровня для интервала PR составило 16,4 мсек (2-сторонний 90% верхний ДИ 19,4 мсек). Из них 7 пациентов имели базовый интервал PR > 200 мсек. Среди 284 пациентов с интервалом PR < 200 мсек у 14% было удлинение интервала PR >/=200 мсек после начала приема лорлатиниба. Удлинение интервала PR происходило зависимым от концентрации образом. Атриовентрикулярная блокада возникла у 1,0 % пациентов. Для пациентов, у которых развилось удлинение интервала PR, может потребоваться изменение дозы.

Приведенные ниже данные отражают воздействие препарата Лорвиква у 476 взрослых пациентов с ALK-положительным или c-ros онкоген 1 (ROS1)-положительным метастатическим НМРЛ, которые получали препарат Лорвиква в дозе 100 мг перорально один раз в сутки в несравнительном исследовании В7461001 или в рандомизированном открытом исследовании В7461006 фазы 3 с активным контролем. Медиана продолжительности лечения составила 16,3 месяца (диапазон: от 0 дня до 55 месяцев), медиана возраста составляла 55 лет (диапазон: от 19 до 90 лет), а 25% пациентов были старше 65 лет. В общей сложности 57 % пациентов были женского пола, 50 % пациентов были европеоидной расы, и 39 % пациентов были монголоидной расы, а 1 % были представителями негроидной расы. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными лекарственными реакциями были гиперхолестеринемия (81,1%), гипертриглицеридемия (67,2%), отек (55,7%), периферическая нейропатия (43,7 %), увеличение массы тела (30,9 %), когнитивные изменения (27,7 %), повышенная утомляемость (27,3 %), артралгия (23,5 %), диарея (22,9 %), и изменения настроения (21,0 %). Серьезные нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы у 7,4 % пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми серьезными нежелательными лекарственными реакциями были когнитивные изменения и пневмонит. Снижение дозы по причине нежелательных лекарственных реакций имело место у 20,0 % пациентов, получающих лорлатиниб. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями, которые приводили к снижению дозы, были отек и периферическая нейропатия. Прекращение применения препарата на постоянной основе, связанное с нежелательными лекарственными реакциями, имели место у 3,2 % пациентов, получающих лорлатиниб. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата на постоянной основе, были когнитивные изменения, периферическая нейропатия и пневмонит. Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто: >/=10%; часто: >/= 1% и <10%; нечасто: >/= 0,1% и <1%; редко: >/= 0,01% и <0,1%; очень редко: <0,01%; неизвестно: невозможно определить на основе имеющихся данных. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия(а), гипертриглицеринемия(б); часто - гипергликемия*. Нарушения со стороны психики: очень часто - влияние на настроение(в); часто - психотические нарушения(г); изменение психического состояния. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - когнитивные нарушения(д), периферическая нейропатия(е), головная боль; часто - нарушение речи(ж). Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нарушение зрения(з). Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия(*). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит(и). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, запор. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь(к). Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия(л). Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - отек(м), повышенная утомляемость(н). Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - увеличение массы тела, повышенный уровень липазы, повышенный уровень амилазы; нечасто - удлинение интервала PR на электрокардиограмме. Нежелательные реакции, представляющие одну и ту же медицинскую группу или состояние, были сгруппированы и приведены выше в виде одной нежелательной реакции. Термины, фактически указанные в исследованиях и способствующие возникновению соответствующей нежелательной реакции, приведены в скобках, как перечислено ниже. (*) На основании данных, полученных у 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозировке 100 мг один раз в сутки в исследовании А и CROWN. (а) Гиперхолестеринемия (в том числе повышенный уровень холестерина в крови, гиперхолестеринемия). (б) Гипертриглицеридемия (в том числе повышенный уровень триглицеридов в крови, гипертриглицеридемия). (в) Влияние на настроение (в том числе аффективное расстройство, аффективная лабильность, агрессия, тревожное возбуждение, тревога, депрессивное настроение, депрессия, эйфория, раздражительность, мания, изменение настроения, перепады настроения, изменение личности, стресс). (г) Психотические нарушения (включая слуховые галлюцинации, галлюцинации, визуальные галлюцинации). (д) Когнитивные эффекты (в том числе явления из СОК «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия, когнитивное расстройство, деменция, нарушение внимания, ухудшение памяти, умственные расстройства; а также включая явления из СОК «Нарушения со стороны психики»: синдром дефицита внимания/гиперактивность, спутанность сознания, бред, дезориентация, нарушение способности чтения). В рамках этих эффектов термины из СОК «Нарушения со стороны нервной системы» отмечались чаще, чем термины из СОК «Нарушения со стороны психики». (е) Периферийная нейропатия (в том числе ощущение жжения, синдром запястного канала, дизестезия, формикация, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферийная нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферийная сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, сенсорные нарушения). (ж) Нарушение речи (дизартрия, медленная речь, нарушение речи). (з) Нарушения зрения (включая диплопию, светобоязнь, фотопсию, помутнение зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле). (и) Пневмонит (в том числе интерстициальная болезнь легких, пневмонит). (к) Сыпь (в том числе акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь). (л) Миалгия (включая боль со стороны скелетно-мышечной системы, миалгию). (м) Отек (в том числе генерализованный отек, отек, периферический отек, периферическая отечность, припухлость). (н) Повышенная утомляемость (включая астению, повышенную утомляемость). Описание отдельных нежелательных реакций: Гиперхолестеринемия/гипертриглицеридемия: Нежелательные лекарственные реакции в виде увеличения уровня холестерина или триглицеридов в сыворотке крови были зарегистрированы у 81,1 % и 67,2 % пациентов, соответственно. Нежелательные лекарственные реакции в виде гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии легкой или средней степени тяжести возникали у 62,8 % и 47,9 % пациентов, соответственно. Медиана времени до возникновения как гиперхолестеринемии, так и гипертриглицеридемии составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 399 дней). Медиана продолжительности гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии составляла 451 день и 427 дней, соответственно. Нежелательными лекарственными реакциями со стороны ЦНС были в основном когнитивные эффекты (27,7 %), влияние на настроение (21,0 %), влияние на речь (8,2 %) и психотические эффекты (6,9%), при этом они, как правило, имели легкую степень тяжести, были преходящими и обратимыми спонтанно при задержке приема дозы и/или снижении дозы. Наиболее частым когнитивным нарушением любой степени тяжести было нарушение памяти (11,3 %), и наиболее частыми реакциями степени тяжести 3 или 4 были когнитивные эффекты и спутанность сознания (по 0,8 % и 1,7% соответственно). Наиболее частым эффектом влияния на настроение любой степени была тревожность (6,5 %), и наиболее частыми реакциями степени тяжести 3 или 4 были раздражительность и депрессия (0.8% и 0,4% соответственно). Наиболее частым нарушением речи любой степени тяжести была дизартрия (4,0 %), а реакциями степени 3 или 4 были дизартрия, замедление речи и нарушение речи (0,2 % каждая). Наиболее частыми психотическими эффектами любой степени тяжести были галлюцинации (2,9 %), а наиболее частыми реакциями 3 или 4 степени тяжести были слуховые галлюцинации и зрительные галлюцинации (по 0,2 % каждая). Медиана времени до возникновения когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 109,43,49 и 23 дня, соответственно. Медиана длительности когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 223, 143, 147 и 78 дня, соответственно. Нежелательные реакции артериальной гипертензии были зарегистрированы у 13% пациентов из исследования А и CROWN (В7461006). Из них нежелательные реакции артериальной гипертензии легкой или средней степени тяжести возникли у 6,9% пациентов. Медиана времени до начала артериальной гипертензии составила 208 дней (диапазон: от 1 до 1028 дней). Медиана продолжительности артериальной гипертензии составила 219 дней. Гипергликемия: Нежелательные реакции гипергликемии были зарегистрированы у 9,2% пациентов из исследования А и CROWN (В7461006). Из них нежелательные реакции гипергликемии легкой или средней степени тяжести возникли у 6,1% пациентов. Медиана времени до начала гипергликемии составила 145 дней (диапазон: от 1 до 1058 дней). Медиана продолжительности гипергликемии составила 113 дней.

Лечение при передозировке препарата заключается в осуществлении общих поддерживающих мер. Учитывая зависимое от дозы влияние препарата на интервал PR, рекомендуется мониторинг показателей ЭКГ. Антидота для лорлатиниба не существует.

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT — uridine diphosphate-glucuronosyltransferas) 1А4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3. У здоровых добровольцев рифампицин, сильный индуктор CYP3A4/5, при приеме в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 12 дней снижал среднее значение AUCinf лорлатиниба после однократного перорального приема в дозе 100 мг на 85 % и значение Сmах на 76 %; также наблюдалось повышение уровня ACT и АЛТ. Совместное применение лорлатиниба и сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампицина, карбамазепина, энзалутамида, митотана, фенитоина и препаратов зверобоя) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильных индукторов CYP3A4/5 с лорлатинибом противопоказано. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема лорлатиниба в дозе 100 мг одновременно с умеренным индуктором CYP3A4/5 модафинилом (400 мг один раз в сутки в течение 19 дней) не наблюдалось клинически значимых изменений биохимических показателей функции печени. Модафинил при совместном применении с лорлатинибом не оказывал клинически значимого влияния на его фармакокинетику. У здоровых добровольцев итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, при приеме в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней повышал среднее значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) лорлатиниба после однократного перорального приема в дозе 100 мг на 42 % и значение Сmах на 24 %. При одновременном применении лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как боцепривир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в комбинации с ритонавиром и омбитасвиром и (или) дасабувиром и ритонавир в комбинации с элвитегравиром, индинавиром, лопинавиром, или типранавиром) может повышаться концентрация лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута также могут повышать концентрацию лорлатиниба в плазме крови и их следует избегать. Следует рассмотреть возможность совместного применения альтернативного лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5 Если необходимо совместное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется снизить дозу лорлатиниба. Эффекты лорлатиниба на другие лекарственные препараты Исследования In vitro показали, что лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором CYP3A4/5. Лорлатиниб при пероральном приеме в дозе 150 мг один раз в сутки в течение 15 дней снижал AUCinf мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A4/5) на 61 % и Сmах на 50 % после его однократного приема в дозе 2 мг; следовательно, лорлатиниб является умеренным индуктором CYP3A4/5. Поэтому следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, включая, но не ограничиваясь такими средствами как алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные противозачаточные средства, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств. Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Сmах бупропиона (комбинированного субстрата CYP2B6 и CYP3A4) после приема однократной пероральной дозы 100 мг на 49,5% и 53% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2B6, и коррекция дозы при применении лорлатиниба в комбинации с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2B6, не требуется. Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Сmах толбутамида (чувствительного субстрата CYP2C9) после приема однократной пероральной дозы 500 мг на 43% и 15% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2C9, и коррекция дозы для лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C9, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми CYP2C9 (например, кумариновыми антикоагулянтами). Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Сmах ацетаминофена после приема однократной пероральной дозы 500 мг (субстрат UGT, SULT и CYP1A2, 2А6, 2D6 и 3А4) на 45 % и 28 % соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором UGT, и коррекция дозы лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются UGT, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми UGT. Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Сmах фексофенадина после приема однократной дозы 60 мг перорально [чувствительный субстрат Р-гликопротеина (P-gp)] на 67 % и 63 % соответственно. Таким образом, лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат), следует применять с осторожностью в сочетании с лорлатинибом из-за вероятности снижения концентрации этих субстратов в плазме. Исследования in vitro ингибирования и индукции других ферментов CYP In vitro лорлатиниб обладает низким потенциалом вызывать межлекарственные взаимодействия путем индукции CYP1А2. Исследования in vitro показали, что лорлатиниб потенциально может ингибировать BCRP (в желудочно-кишечном тракте), ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТ3 в клинически значимых концентрациях. Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТ3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.

С осторожностью: субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат) следует применять с осторожностью в комбинации с лорлатинибом по причине возможного снижения концентрации этих субстратов в плазме крови поскольку лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp. Препарат Лорвиква следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТ3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме. Следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, таких как гормональные противозачаточные средства, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств. Препарат Лорвиква не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени. Этот лекарственный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный лекарственный препарат. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время приема препарата Лорвиква. Во время лечения препаратом Лорвиква женщинам следует применять высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. Если применения гормонального метода контрацепции избежать нельзя, следует использовать презерватив в сочетании с гормональным методом. Эффективную контрацепцию следует продолжать по меньшей мере в течение 35 дней после завершения терапии. Во время лечения препаратом Лорвиква и по меньшей мере в течение 14 недель после получения последней дозы препарата пациенты мужского пола, имеющие партнерш, способных к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции, включая презерватив, а пациенты мужского пола, имеющие беременных партнерш, должны использовать презерватив. Данные о применении препарата Лорвиква у беременных женщин отсутствуют. Препарат может причинить вред плоду при его применении беременной женщиной. Препарат не рекомендуется принимать женщинам во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции. Неизвестно, выделяются ли лорлатиниб и его метаболиты в женское грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Препарат Лорвиква не следует применять во время кормления грудью. На время лечения препаратом Лорвиква и по меньшей мере в течение 7 дней после получения последней дозы препарата кормление грудью следует прекратить. По данным по безопасности, полученным в доклинических исследованиях, препарат Лорвиква может нарушать репродуктивную функцию у мужчин. Влияние препарата Лорвиква на репродуктивную функцию у женщин неизвестно. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции. Применение лорлатиниба сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Уровень холестерина и триглицеридов следует определять до начала терапии лорлатинибом, через 2,4 и 8 недель после начала терапии лорлатинибом и периодически после этого. Начать или увеличить дозу гиполипидемических лекарственных средств, если это показано. У пациентов, получавших лорлатиниб, наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в том числе психотические эффекты, изменения когнитивной функции, настроения, речи и психического статуса, (см. раздел «Побочное действие»). Для пациентов, у которых возникают нарушения со стороны ЦНС, может потребоваться коррекция дозы или отмена препарата. Лорлатиниб изучали в популяции пациентов, из которой исключали пациентов с АВ- блокадой второй или третьей степени (если не установлен кардиостимулятор) или любой АВ-блокадой с интервалом PR >220 мс. У пациентов, получавших препарат Лорвиква, были зарегистрированы случаи удлинения интервала PR и АВ-блокады. До начала терапии лорлатинибом и в дальнейшим ежемесячно у пациентов следует контролировать показатели электрокардиограммы (ЭКГ), особенно у пациентов с состояниями, предрасполагающими к возникновению клинически значимых явлений со стороны сердца. Пациентам, у которых возникает АВ-блокада, может потребоваться коррекция дозы. Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов, получавших лорлатиниб, у которых была проведена оценка ФВЛЖ на исходном уровне и, по крайней мере, одна последующая оценка. На основании имеющихся данных клинических исследований невозможно определить причинно-следственную связь между воздействием на изменения сердечной сократимости и лорлатиниба. У пациентов с факторами сердечного риска и у пациентов с заболеваниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. У пациентов, у которых во время лечения развиваются соответствующие признаки/симптомы со стороны сердца, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ. Повышение уровня липазы и амилазы У пациентов, получающих лорлатиниб, происходило повышение уровня липазы и/или амилазы. Медианное время возникновения повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке составляет 70 дней (диапазон: от 7 до 696 дней) и 41 дней (диапазон: от 7 до 489 дней), соответственно. Риск развития панкреатита следует учитывать у пациентов, получающих лорлатиниб в связи с сопутствующей гипертриглицеридемией и/или потенциальным внутренним механизмом. У пациентов следует проводить мониторинг повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии лорлатинибом, а затем на регулярной основе, по клиническим показаниям. При применении лорлатиниба у пациентов были зарегистрированы тяжелые или угрожающие жизни нежелательные лекарственные реакции со стороны легких, соответствующие ИБЛ/пневмониту. Всех пациентов, у которых наблюдается ухудшение симптомов со стороны дыхательной системы, указывающих на ИБЛ/пневмонит (например, одышка, кашель и лихорадка), следует без промедления обследовать на предмет ИБЛ/пневмонита. Прием лорлатиниба следует приостанавливать и/или окончательно прекращать его на основании степени тяжести. Сообщалось о случаях артериальной гипертензии у пациентов, получающих лорлатиниб. Артериальное давление следует контролировать до начала приема лорлатиниба. Артериальное давление следует контролировать через 2 недели после начала приема препарата и далее во время лечения не реже одного раза в месяц. Лорлатиниб следует приостановить и возобновить прием в уменьшенной дозе или полностью отменить в зависимости от степени тяжести состояния. Гипергликемия: у пациентов, получающих лорлатиниб, наблюдалась гипергликемия. Перед началом применения лорлатиниба следует определить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и периодически контролировать его в дальнейшем. Лорлатиниб следует приостановить и возобновить прием в уменьшенной дозе или полностью отменить в зависимости от степени тяжести состояния. В исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение лорлатиниба и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4/5, сопровождалось повышением уровня ACT и АЛТ без повышения уровня общего билирубина и щелочной фосфатазы. Одновременное применение лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 противопоказано. У здоровых пациентов, получавших лорлатиниб в комбинации с умеренным индуктором CYP3A4/5 модафинилом, не наблюдалось клинически значимых изменений биохимических показателей функции печени. Следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узкими терапевтическими показателями, в том числе такими, как алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как концентрация этих препаратов может быть снижена лорлатинибом. Во время лечения лорлатинибом и в течение, по крайней мере, 14 недель после приема окончательной дозы, пациенты мужского пола с партнершами, способными к деторождению, должны использовать эффективные средства контрацепции, в том числе презерватив, а пациенты мужского пола с беременными партнершами - презервативы. Во время лечения лорлатинибом репродуктивная функция у мужчин может быть нарушена. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности при лечении лорлатинибом. Пациенткам во время лечения лорлатинибом необходим высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Если гормональный метод контрацепции неизбежен, то в сочетании с гормональным методом должен использоваться презерватив. Эффективная контрацепция должна продолжаться как минимум в течение 35 дней после завершения терапии. Неизвестно, влияет ли лорлатиниб на репродуктивную функцию у женщин. Этот лекарственный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный лекарственный препарат. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку 25 мг или 100 мг. Пациенты, соблюдающие низконатриевые диеты, должны быть проинформированы о том, что этот препарат практически «не содержит натрия». Лорлатиниб оказывает умеренное действие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность, поскольку у пациентов возможно возникновения нарушений со стороны ЦНС.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 С.