Приведенные ниже данные отражают воздействие препарата Лорвиква у 476 взрослых пациентов с ALK-положительным или c-ros онкоген 1 (ROS1)-положительным метастатическим НМРЛ, которые получали препарат Лорвиква в дозе 100 мг перорально один раз в сутки в несравнительном исследовании В7461001 или в рандомизированном открытом исследовании В7461006 фазы 3 с активным контролем.
Медиана продолжительности лечения составила 16,3 месяца (диапазон: от 0 дня до 55 месяцев), медиана возраста составляла 55 лет (диапазон: от 19 до 90 лет), а 25% пациентов были старше 65 лет. В общей сложности 57 % пациентов были женского пола, 50 % пациентов были европеоидной расы, и 39 % пациентов были монголоидной расы, а 1 % были представителями негроидной расы.
Наиболее часто регистрируемыми нежелательными лекарственными реакциями были гиперхолестеринемия (81,1%), гипертриглицеридемия (67,2%), отек (55,7%), периферическая нейропатия (43,7 %), увеличение массы тела (30,9 %), когнитивные изменения (27,7 %), повышенная утомляемость (27,3 %), артралгия (23,5 %), диарея (22,9 %), и изменения настроения (21,0 %).
Серьезные нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы у 7,4 % пациентов, получавших лорлатиниб. Наиболее частыми серьезными нежелательными лекарственными реакциями были когнитивные изменения и пневмонит.
Снижение дозы по причине нежелательных лекарственных реакций имело место у 20,0 % пациентов, получающих лорлатиниб. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями, которые приводили к снижению дозы, были отек и периферическая нейропатия. Прекращение применения препарата на постоянной основе, связанное с нежелательными лекарственными реакциями, имели место у 3,2 % пациентов, получающих лорлатиниб. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата на постоянной основе, были когнитивные изменения, периферическая нейропатия и пневмонит.
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто: >/=10%; часто: >/= 1% и <10%; нечасто: >/= 0,1% и <1%; редко: >/= 0,01% и <0,1%; очень редко: <0,01%; неизвестно: невозможно определить на основе имеющихся данных.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.
Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия(а), гипертриглицеринемия(б); часто - гипергликемия*.
Нарушения со стороны психики: очень часто - влияние на настроение(в); часто - психотические нарушения(г); изменение психического состояния.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - когнитивные нарушения(д), периферическая нейропатия(е), головная боль; часто - нарушение речи(ж).
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нарушение зрения(з).
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия(*).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит(и).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь(к).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия(л).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - отек(м), повышенная утомляемость(н).
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - увеличение массы тела, повышенный уровень липазы, повышенный уровень амилазы; нечасто - удлинение интервала PR на электрокардиограмме.
Нежелательные реакции, представляющие одну и ту же медицинскую группу или состояние, были сгруппированы и приведены выше в виде одной нежелательной реакции. Термины, фактически указанные в исследованиях и способствующие возникновению соответствующей нежелательной реакции, приведены в скобках, как перечислено ниже.
(*) На основании данных, полученных у 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозировке 100 мг один раз в сутки в исследовании А и CROWN.
(а) Гиперхолестеринемия (в том числе повышенный уровень холестерина в крови, гиперхолестеринемия).
(б) Гипертриглицеридемия (в том числе повышенный уровень триглицеридов в крови, гипертриглицеридемия).
(в) Влияние на настроение (в том числе аффективное расстройство, аффективная лабильность, агрессия, тревожное возбуждение, тревога, депрессивное настроение, депрессия, эйфория, раздражительность, мания, изменение настроения, перепады настроения, изменение личности, стресс).
(г) Психотические нарушения (включая слуховые галлюцинации, галлюцинации, визуальные галлюцинации).
(д) Когнитивные эффекты (в том числе явления из СОК «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия, когнитивное расстройство, деменция, нарушение внимания, ухудшение памяти, умственные расстройства; а также включая явления из СОК «Нарушения со стороны психики»: синдром дефицита внимания/гиперактивность, спутанность сознания, бред, дезориентация, нарушение способности чтения). В рамках этих эффектов термины из СОК «Нарушения со стороны нервной системы» отмечались чаще, чем термины из СОК «Нарушения со стороны психики».
(е) Периферийная нейропатия (в том числе ощущение жжения, синдром запястного канала, дизестезия, формикация, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферийная нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферийная сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, сенсорные нарушения).
(ж) Нарушение речи (дизартрия, медленная речь, нарушение речи).
(з) Нарушения зрения (включая диплопию, светобоязнь, фотопсию, помутнение зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле).
(и) Пневмонит (в том числе интерстициальная болезнь легких, пневмонит).
(к) Сыпь (в том числе акнеформный дерматит, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь).
(л) Миалгия (включая боль со стороны скелетно-мышечной системы, миалгию).
(м) Отек (в том числе генерализованный отек, отек, периферический отек, периферическая отечность, припухлость). (н) Повышенная утомляемость (включая астению, повышенную утомляемость).
Описание отдельных нежелательных реакций:
Гиперхолестеринемия/гипертриглицеридемия:
Нежелательные лекарственные реакции в виде увеличения уровня холестерина или триглицеридов в сыворотке крови были зарегистрированы у 81,1 % и 67,2 % пациентов, соответственно. Нежелательные лекарственные реакции в виде гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии легкой или средней степени тяжести возникали у 62,8 % и 47,9 % пациентов, соответственно. Медиана времени до возникновения как гиперхолестеринемии, так и гипертриглицеридемии составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 399 дней). Медиана продолжительности гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии составляла 451 день и 427 дней, соответственно.
Нежелательными лекарственными реакциями со стороны ЦНС были в основном когнитивные эффекты (27,7 %), влияние на настроение (21,0 %), влияние на речь (8,2 %) и психотические эффекты (6,9%), при этом они, как правило, имели легкую степень тяжести, были преходящими и обратимыми спонтанно при задержке приема дозы и/или снижении дозы. Наиболее частым когнитивным нарушением любой степени тяжести было нарушение памяти (11,3 %), и наиболее частыми реакциями степени тяжести 3 или 4 были когнитивные эффекты и спутанность сознания (по 0,8 % и 1,7% соответственно). Наиболее частым эффектом влияния на настроение любой степени была тревожность (6,5 %), и наиболее частыми реакциями степени тяжести 3 или 4 были раздражительность и депрессия (0.8% и 0,4% соответственно). Наиболее частым нарушением речи любой степени тяжести была дизартрия (4,0 %), а реакциями степени 3 или 4 были дизартрия, замедление речи и нарушение речи (0,2 % каждая). Наиболее частыми психотическими эффектами любой степени тяжести были галлюцинации (2,9 %), а наиболее частыми реакциями 3 или 4 степени тяжести были слуховые галлюцинации и зрительные галлюцинации (по 0,2 % каждая).
Медиана времени до возникновения когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 109,43,49 и 23 дня, соответственно. Медиана длительности когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 223, 143, 147 и 78 дня, соответственно.
Нежелательные реакции артериальной гипертензии были зарегистрированы у 13% пациентов из исследования А и CROWN (В7461006). Из них нежелательные реакции артериальной гипертензии легкой или средней степени тяжести возникли у 6,9% пациентов. Медиана времени до начала артериальной гипертензии составила 208 дней (диапазон: от 1 до 1028 дней). Медиана продолжительности артериальной гипертензии составила 219 дней.
Гипергликемия:
Нежелательные реакции гипергликемии были зарегистрированы у 9,2% пациентов из исследования А и CROWN (В7461006). Из них нежелательные реакции гипергликемии легкой или средней степени тяжести возникли у 6,1% пациентов. Медиана времени до начала гипергликемии составила 145 дней (диапазон: от 1 до 1058 дней). Медиана продолжительности гипергликемии составила 113 дней.