Препарат Калетра содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Совместное применение препарата и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств, и, как следствие, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Препарат не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1А2 в клинически значимых концентрациях.
Было показано, что препарат индуцирует свой собственный метаболизм in vivo и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронизации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств.
Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и потенциальным развитием серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».
Все исследования взаимодействий, если не сказано иное, проводили с применением капсул препарата, прием которых приводил к системному воздействию лопинавира, приблизительно на 20% более низкому, чем при применении таблеток в дозировке 200/50мг.
Известные и теоретически возможные взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены далее.
Данные о лекарственных взаимодействиях: взаимодействия между препаратом Калетра и одновременно вводимыми лекарственными средствами представлены далее.
Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (т. е. 400/100 мг 2 раза в сутки).
Калетра + Ставудин, ламивудин - коррекция дозы не требуется.
Калетра + Абакавир, зидовудин - клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина не известна.
Калетра + Тенофовир, 300мг 1 раз в сутки - коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек.
Калетра + Эфавиренз, 600мг 1 раз в сутки или Эфавиренз, 600мг 1 раз в сутки + Лопинавир 500мг/ритонавир 125мг 2 раза в сутки - дозу таблеток препарата следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эфавирензом. Следует избегать совместного применения препарата с эфавирензом один раз в день.
Калетра + Невирапин, 200мг 2 раза в сутки - дозу таблеток препарата Калетра следует увеличить до 500/125мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с невирапином. Следует избегать совместного применения препарата Калетра с невирапином один раз в день.
Лопинавир/ритонавир 400/100мг 2 раза в сутки + Этравирин - коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ритонавир, капсулы 400/100мг 2 раза в сутки + Рилпивирин - сопутствующий прием препарата Калетра с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется.
Калетра + Маравирок - дозу маравирока следует снизить до 150мг 2 раза в сутки во время одновременного приема с препаратом Калетра в дозировке 400/100мг 2 раза в сутки.
Калетра + Ралтегравир - коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ритонавир 400/100мг 2 раза в сутки + Фосампренавир/ритонавир 700/100мг 2 раза в сутки или Лопинавир/ритонавир 533/133 мг 2 раза в сутки + Фосампренавир (1400мг 2 раза в сутки) - совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400мг 2 р/сутки) с лопинавиром/ ритонавиром (533/133мг 2 р/сутки) пациентами, ранее получавшими лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Следует избегать одновременного применения препарата Калетра для приема 1 раз в сутки и фосампренавира.
Калетра + Индинавир, 600 мг 2 раза в сутки - для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы.
Калетра + Саквинавир 1000мг 2 раза в сутки - коррекция дозы не требуется.
Калетра + Типранавир/ритонавир (500/100мг 2 раза в сутки) - совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется.
Калетра + Омепразол (40мг 1 раз в сутки) - коррекция дозы не требуется.
Калетра + Ранитидин (150мг однократно) - коррекция дозы не требуется.
Калетра + Альфузозин - совместное применение препарата Калетра и альфузозина противопоказано из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением альфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии.
Калетра + Фентанил - при совместном применении фентанила и препарата Калетра рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации).
Калетра + Ранолазин - совместное применение препарата Калетра и ранолазина противопоказано.
Калетра + Амиодарон, Дронедарон - одновременное применение препарата Калетра и амиодарона или дронедарона противопоказано в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных явлений.
Калетра + Дигоксин - в случае совместного приема препарата Калетра и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при применении препарата пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидается значительное повышение концентрации дигоксина в плазме в связи с выраженным ингибирующим действием ритонавира на Р-гликопротеин. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.
Калетра + Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин - требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата.
Калетра + Кларитромицин - следует рассмотреть снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30мл/мин). Следует с осторожностью назначать кларитромицин совместно с препаратом пациентам с нарушениями функции печени или почек.
Калетра + Афатиниб (Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки) - следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Калетра. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль проявления нежелательных реакций во время применения афатиниба.
Калетра + Церитиниб - при применении церитиниба одновременно с препаратом Калетра необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по медицинскому применению для церитиниба. Следует осуществлять контроль проявления нежелательных реакций во время применения церитиниба.
Калетра + Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб и нилотиниб; винкристин и винбластин - необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов.
Калетра + Венетоклакс - вследствие ингибирующего действия лопинавира / ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы инструкцию для венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75% при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию для венетоклакса). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса.
Калетра + Варфарин - рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение).
Калетра + Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 раза в сутки) - совместный прием ривароксабана и препарата Калетра* может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Калетра.
Калетра + Ворапаксар - одновременное применение ворапаксара и препарата Калетра не рекомендуется.
Калетра + Фенитоин - следует проявлять осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Калетра. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Калетра. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.
Карбамазепин и фенобарбитал - следует проявлять осторожность при применении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Калетра. Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Калетра. При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.
Калетра + Ламотриджин и вальпроат - необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Калетра и вальпроевой кислоты или вальпроата Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата или уменьшена в случае прекращения приема препарата; в связи, с чем должен проводиться мониторинг концентрации ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата, с целью понимания необходимости коррекции дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат и начавшим применение ламотриджина, не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина.
Калетра + Тразодон однократно (Ритонавир, 200 мг 2 раза в сутки) - Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Калетра сходное увеличение концентрации тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона.
Калетра + Кетоконазол и итраконазол - не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (более 200мг/сутки).
Калетра + Вориконазол - применение вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100мг 2 раза в сутки), содержащегося в препарате Калетра, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента.
Калетра + Колхицин однократно (Ритонавир 200мг 2 раза в сутки) - противопоказано совместное применение препарата Калетра и колхицина пациентам с нарушением функции почек и (или) печени ввиду потенциального увеличения частоты развития связанных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Калетра. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.
Калетра + Астемизол, Терфенадин - Одновременное применение препарата Калетра с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этих препаратов.
Калетра + Фузидовая кислота - Совместное применение препарата Калетра и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с применением фузидовой кислоты, в частности рабдомиолиза. При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы.
Калетра + Бедаквилин (однократно) (лопинавир/ритонавир 400/100мг 2 раза в сутки, многократно) - в связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Калетра следует избегать. В случае если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с Калетрой следует производить с осторожностью. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль уровня трансаминаз).
Калетра + Деламанид (100мг 2 раза в сутки) (Лопинавир/ритонавир 400/100мг2 раза в сутки) - В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом рекомендован очень частый ЭКГ-мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом.
Калетра + Рифабутин, 150мг 1 раз в сутки - при применении с препаратом Калетра рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150мг может не обеспечить оптимальной AUC рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Калетра коррекция дозы не требуется.
Калетра + Рифампицин - совместное применение препарата Калетра с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата Калетра до 400/400 мг (т. е. препарат Калетра 400/100мг + ритонавир 300мг) 2 раза в сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Калетра* 400/400мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. Доза препарата Калетра может быть повышена только после начала введения рифампицина.
Калетра + Луразидон - совместное применение с луразидоном противопоказано.
Калетра + Пимозид - одновременное применение препарата Калетра и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений в результате приема этого препарата.
Калетра + Кветиапин - совместное применение препарата Калетра и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности.
Калетра + Мидазолам - препарат Калетра противопоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь, а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Калетра одновременно с парентеральным применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата.
Калетра + Салметерол - комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи, с чем совместное применение препарата Калетра и салметерола не рекомендуется.
Калетра + Фелодипин, нифедипин и никардипин - при применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Калетра рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
Калетра + Дексаметазон - при применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Калетра рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной эффективности.
Калетра + Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении - Более выраженное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 3А, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное применение препарата Калетра и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.
Калетра + Аванафил (ритонавир 600мг 2 раза в сутки) - совместное применение аванафила и препарата Калетра противопоказано.
Калетра + Тадалафил, Силденафил - Для лечения легочной артериальной гипертензии: совместное применение препарата Калетра и силденафила противопоказано. Совместное применение препарата Калетра и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции: следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Калетра.
При совместном применении с препаратом Калетра дозы силденафила не должны превышать 25мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10мг каждые 72 часа.
Калетра + Варденафил - Совместное применение варденафила и препарата Калетра противопоказано.
Калетра + Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин - одновременное применение препарата Калетра и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острой токсичности спорыньи, включая вазоспазм и ишемию.
Калетра + Цизаприд - одновременное применение препарата Калетра с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этого препарата.
Элбасвир / гразопревир (50/200мг 1 раз в сутки) - одновременное применение элбасвира / гразопревира с препаратом Калетра противопоказано.
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир + дасабувир (25/150/100мг 1 раз в сутки + 400мг 2 раза в сутки) или Лопинавир / ритонавир 400/100мг 2 раза в сутки - Совместное применение противопоказано. Лопинавир / ритонавир 800/200мг 1 раз в сутки применялись с омбитасвиром / паритапревиром / ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира / ритонавира 400/100мг дважды в сутки.
Калетра + Боцепревир 800мг 3 раза в сутки - совместное применение препарата Калетра и боцепревира не рекомендуется.
Калетра + Симепревир 200мг ежедневно (ритонавир 100мг 2 раза в сутки) - совместное применение препарата Калетра и симепревира не рекомендуется.
Калетра + Телапревир 750мг 3 раза в сутки - совместное применение препарата Калетра и телапревира не рекомендуется.
Калетра + Препараты зверобоя (Hypericum perforatum) - препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Калетра. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя. Таким образом, прием препарата Калетра может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя.
Калетра + Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус - рекомендуется более частый контроль терапевтической концентрации до тех пор. Пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируется.
Калетра + Ловастатин, симвастатин - поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая рабдомиолиз, противопоказано назначать препарат Калетра в комбинации с этими препаратами.
Калетра + Аторвастатин - одновременное применение препарата Калетра с аторвастатином не рекомендуется. Если прием аторвастатина признается необходимым, должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина при тщательном контроле безопасности.
Калетра + Розувастатин 20мг 1 раз в сутки - следует проявлять осторожность и снижать дозу розувастатина при одновременном применении с препаратом Калетра.
Калетра + Флувастатин или правастатин - если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Калетра + Бупренорфин 16мг 1 раз в сутки - коррекция дозы не требуется.
Калетра + Метадон - рекомендуется контроль уровней метадона в плазме.
Калетра + Этинилэстрадиол - В случае совместного применения препарата Калетра с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, препарат для приема внутрь или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.
Калетра + Бупропион - если применение бупропиона одновременно с препаратом Калетра признается необходимым, следует осуществлять тщательный контроль терапевтического действия и не превышать рекомендуемую дозу несмотря на наблюдаемую индукцию.
Калетра + Бозентан - следует проявлять осторожность при применении препарата Калетра с бозентаном. Когда препарат Калетра назначается параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии ВИЧ и осуществлять контроль за пациентами на предмет развития токсических явлений, связанных с бозентаном, особенно во время первой недели совместного применения препаратов.
Калетра + Риоцигуат - одновременный прием риоцигуата с препаратом Калетра не рекомендуется.
Другие лекарственные препараты: на основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Калетра и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.