Инструкция по применению Калетра раствор 80мг+20мг/мл 60мл

В 1мл содержится: действующие вещества: лопинавир - 80,0мг; ритонавир - 20,0мг; вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат - 10,2мг; вода очищенная - 69,2мг; натрия хлорид - 3,6мг; натрия цитрат - 2,0мг; натрия сахаринат - 4,1мг; калия ацесульфам - 4,1мг; лимонная кислота безводная - 1,1мг; этанол - 356,3мг; пропиленгликоль - 152,7мг; левоментол - 0,5мг; повидон К-30 - 30,5мг; глицерол - 59,6мг; кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы - 168,6мг; ароматизатор магнасвит-110 (2Х) - 29,5мг; ментоловое масло - 3,1мг; ароматизатор ванильный - 12,7мг; вкусовая синтезированная добавка - 10,2мг.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной терапии

Внутрь. Раствор для приема внутрь Калетра следует принимать во время еды. Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора). Препарат Калетра в лекарственной форме раствор для приема внутрь можно применять с помощью зонда для искусственного кормления. Необходимо следовать инструкции по применению зонда. Препараты, содержащие этиловый спирт, не рекомендуется применять с зондами из полиуретана из-за возможной несовместимости. Взрослые: препарат применяется в дозе 400/100мг (5мл раствора) два раза в день или 800/200мг (10мл раствора) один раз в день у пациентов с менее, чем тремя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Применение препарата один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру, изучено недостаточно, и поэтому противопоказано. Дети: наиболее точным методом является расчёт дозы препарата на основании площади поверхности тела. Врач должен рассчитать точную дозу препарата в миллиграммах для каждого пациента и определить соответствующий объем раствора. Общее количество этилового спирта и пропиленгликоля от всех лекарственных средств, которые применяются в период терапии должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности данных вспомогательных веществ. Детям от 14 дней жизни должно быть уделено особое внимание (во избежание токсических эффектов этанола и пропиленгликоля). Применение препарата один раз в день у детей до 18 лет противопоказано. Дети от 14 дней до 6 месяцев Не следует назначать в сочетании с эфавирензом или невирапином. Рекомендации по подбору дозы препарата Калетра в зависимости от массы тела и площади поверхности тела у детей от 14 дней до 6 месяцев. Для детей от 14 дней до 6 месяцев: если расчет дозы ведут на основании массы тела, то доза составит 16/4мг/кг, (соответствует 0,2мл/кг); если расчет дозы ведут на основании площади поверхности тела, то доза составит 300/75мг/м2 (соответствует 3,75мл/м2).Частота приема в обоих случаях 2 раза в сутки во время еды. Дети от 6 месяцев до 18 лет: без совместного применения с эфавирензом или невирапином: доза составляет 300/75мг/м2 два раза в сутки во время еды до максимальной суточной дозы 400/100мг два раза в сутки. Если дозирование на основании массы тела является предпочтительным, то доза препарата для пациентов с массой тела менее 15кг составляет 12/3мг/кг два раза в сутки; для пациентов более 15кг до 40кг - 10/2,5мг/кг два раза в сутки. Рекомендации по подбору дозы препарата Калетра в зависимости от массы тела у детей от 6 месяцев до 18 лет. Доза для детей от 6 месяцев до 18 лет, рассчитанная на основании массы тела: если масса тела от 7 до 15кг доза препарата составит 12/3мг/кг: при массе тела 7-10кг принимают 1,25мл раствора два раза в сутки, а при массе 10-15кг - 1,75мл раствора два раза в сутки. Если масса тела от 15 до 40кг доза препарата составит 10/2,5мг/кг: при массе тела 15-20кг принимают 2,25мл раствора два раза в сутки, при массе тела 20-25кг - 2,75мл раствора два раза в сутки; при массе тела 25-30кг - 3,50мл раствора два раза в сутки; при массе тела 30-35кг - 4,00мл раствора два раза в сутки; при массе тела 35-40кг - 4,75мл раствора два раза в сутки; при массе тела более 40кг - дозы для взрослых. Доза препарата, рассчитанная на основании ППТ, составляет 230/57,5мг/м2. Рекомендации по подбору дозы препарата в зависимости от ППТ у детей от 6 месяцев до 18 лет. При ППТ 0,25м2 доза составит 57,5/14,4мг, что соответствует 0,7мл раствора; при ППТ 0,40м2 доза составит 96/24мг, что соответствует 1,2мл раствора; при ППТ 0,50м2 доза составит 115/28,8мг, что соответствует 1,4мл раствора; при ППТ 0,75м2 доза составит 172,5/43,1мг, что соответствует 2,2мл раствора; при ППТ 0,80м2 доза составит 184/46мг, что соответствует 2,3мл раствора; при ППТ 1,00м2 доза составит 230/57,5мг, что соответствует 2,9мл раствора; при ППТ 1,25м2 доза составит 287,5/71,9мг, что соответствует 3,6мл раствора; при ППТ 1,3м2 доза составит 299/74,8мг, что соответствует 3,7мл раствора; при ППТ 1,4м2 доза составит 322/80,5мг, что соответствует 4,0мл раствора; при ППТ 1,5м2 доза составит 345/86,3мг, что соответствует 4,3мл раствора; при ППТ 1,7м2 доза составит 402,5/100,6мг, что соответствует 5,0мл раствора. Сопутствующая терапия: эфавиренз, невирапин: дозы 230/57,5мг/м2 может быть недостаточно у некоторых детей при совместном применении с невирапином или эфавирензом. Для таких пациентов необходимо увеличение дозы препарата до 300/75мг/м2. Рекомендуемая доза не должна превышать 533/133мг (6,5мл) 2 раза в сутки. Дети в возрасте до 14 дней и преждевременно рожденные дети: Калетра раствор для приема внутрь противопоказано применять у новорожденных до достижения гестационного возраста (включает период с первого дня последнего менструального цикла матери до рождения, а также период, прошедший после рождения) - 42 недели - и до достижения постнатального возраста - не менее 14 дней. Печеночная недостаточность: лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью, поэтому применение препарата Калетра в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью. У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение AUC лопинавира примерно на 30%, однако не ожидается, что данный эффект будет иметь клиническое значение. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Препарат не должен назначаться данным пациентам. Почечная недостаточность: применение препарата Калетра в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается увеличение концентрации в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку лопинавир и ритонавир связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата. Печеночная недостаточность. Почечная недостаточность. Применение препарата один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Беременность. Постнатальный возраст до 14 дней. Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время, прошедшее с момента родов) менее 42 недель. Применение препарата один раз в день у детей (до 18 лет). Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол. Препарат содержит в составе лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Калетра противопоказано применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К таким лекарственным препаратам относятся препараты, указанные далее. Альфа1-адреноблокаторы (Алфузозин) - повышение концентрации алфузозина в плазме может привести к тяжелой гипотензии. Одновременный прием с алфузозином противопоказан. Антиангинальные препараты (ранолазин): повышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций. Антиаритмические препараты (амиодарон, дронедарон): повышение концентраций амиодарона и дронедарона в плазме. Увеличивается риск возникновения аритмии или других серьезных нежелательных реакций. Антибиотики (фузидовая кислота): повышение концентрации фузидовой кислоты в плазме. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей. Противоопухолевые препараты (Венетоклакс): повышение концентрации венетоклакса в плазме. Увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы. Препараты для лечения подагры (колхицин): повышение концентрации колхицина в плазме. Возможно развитие серьезных и (или) угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и (или) печени. Антигистаминные препараты (астемизол, терфенадин): повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий. Антипсихотические препараты/нейролептики (луразидон): повышение концентрации луразидона в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций. Пимозид: повышение концентрации пимозида в плазме. Возрастает риск развития серьезных гематологических отклонений и других тяжелых побочных эффектов этого препарата. Кветиапин: повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. Одновременный прием препарата с кветиапином противопоказан. Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин): повышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме ведет к острым токсическим эффектам, включая вазоспазм и ишемию. Стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд): повышение концентрации цизаприда в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий. Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С (элбасвир/гразопревир): увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Омбитасвир / паритапревир / ритонавир в комбинации с дасабувиром или без дасабувира: повышение концентрации паритапревира в плазме и. таким образом, увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (ловастатин, симвастатин): повышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме, а следовательно, риск миопатии, в т. ч. рабдомиолиза. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) (аванафил): повышение концентрации аванафила в плазме. Силденафил: противопоказан только при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме. Возрастает вероятность развития побочных эффектов силденафила, включая артериальную гипотензию и обмороки. Указания по одновременному применению с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией. Варденафил - повышение концентрации варденафила в плазме. Седативные / снотворные лекарственные препараты (мидазолам, триазолам для приема внутрь): повышение концентрации мидазолама и триазолама для приема внутрь в плазме. Возрастает риск избыточной седации и угнетения дыхания. Указания по парентерально вводимому мидазоламу указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Растительные лекарственные препараты (Зверобой): одновременное применение с растительными лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), противопоказано в связи с риском снижения концентрации лопинавира и ритонавира в плазме и ослабления их клинических эффектов.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и, тем самым, обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Влияние на ЭКГ: интервал QTcF оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Проводилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное среднее отклонение (95% верхняя доверительная граница) QTcF по сравнению с плацебо составляло 3,6 (6,3)мс и 13,1 (15,8)мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100мг 2 раза в сутки и 800/200мг 2 раза в сутки соответственно. Индуцированное удлинение интервала QRS от 6мс до 9,5мс при применении высокой дозы лопинавира/ритонавира (800/200мг два раза в день) способствует удлинению интервала QT. Изменения, наблюдавшиеся при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся в равновесном состоянии при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира 1 раз в день или 2 раза в день. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано удлинения интервала QTcF более 60мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500мс. В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Средние изменения от базовой линии в интервале PR варьировались от 11,6 до 24,4мс в 12-часовой интервал после применения дозы. Максимальный интервал PR составлял 286мс; не наблюдалось развития предсердно-желудочковой блокады II или III степени. Антивирусная активность in vitro: антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали, соответственно, в остро инфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотки крови человека средняя концентрация 50% ингибирования (IC50) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19нМ. В отсутствие и в присутствии 50% сыворотки крови человека средняя IC50 лопинавира против штаммов ВИЧ-1/ШВ в клетках МТ4 составляла 17нМ и 102нМ соответственно. В отсутствие 50% сыворотки крови человека средняя IC50 лопинавира против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1 составляла 6,5нМ. Резистентность. Выделение резистентных штаммов in vitro: штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения препаратом. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру. Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе: в ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне. Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз: возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершённую супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на препарат и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определённый как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительности к лопинавиру. Мутации V82A, 154V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено 4,3-кратное повышение IC50 в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса). Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕС50 лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕС50 против диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V321 и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение препаратом. У пациентов, принимавших препарат были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Выводы, оценивающие важность отдельных мутаций или мутационных образцов, будут дополнены дополнительной информацией. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы расшифровки результатов исследований резистентности. Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз: клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом, с учётом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕС50 лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕС50 диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 96-кратного. После 48 недель лечения препаратом, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил менее 400копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в ВИЧ протеазе, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали Калетру или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших препарат Калетра. Перекрестная резистентность: эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения Калетрой у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования III фазы по изучению препарата у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC50 лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрёстной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8 соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции см. в инструкции по применению типранавира. Фармакокинетика: фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме крови у ВИЧ- инфицированных больных в 15-20 раз превышали средние равновесные концентрации ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме крови составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже ЕС50 ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром. Влияние пиши на всасывание препарата: при применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и Cmax лопинавира увеличивались на 130% и 56% соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды. В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных. В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней. Через восемь дней после применения дозы 400/100мг 14С-лопинавира/ритонавира приблизительно 10,4 ±2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. Причем лопинавир в неизмененном состоянии составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98±5,75л/ч. Пол, раса и возраст: фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено. Дети: фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75мг/м2 два раза в день и 230/57,5мг/м2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5мг/м2 два раза в день без невирапина и в дозе 300/75мг/м2 два раза в день с невирапином имело сходные концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших дозу лопинавира/ритонавира 400/100мг два раза в день (без невирапина). Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалось. Средние равновесные AUC, и Cmax, Cmin лопинавира после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5мг/м2 два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6±31,1мкг-ч/мл; 8,2±2,9 и 3,4±2,1мкг/мл соответственно; и 85,8±36,9мкг-ч/мл, 10,0±3,3 и 3,6±3,5мкг/мл соответственно после применения 300/75мг/м2 два раза в день с невирапином (n=12). Невирапин применяли по следующим схемам: 7мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лег). Почечная недостаточность: фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается. Печеночная недостаточность: лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести приводило к 30% увеличению AUC лопинавира и 20% увеличению Cmax по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы крови было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09% по сравнению с 99,31% соответственно). Применение лопинавира/ритонавира у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследовании и в рамках пострегистрационного применения, у взрослых и детей: Частота нежелательных реакций приведена с учетом всех зафиксированных нежелательных явлений умеренной и сильной интенсивности, независимо от индивидуальной оценки достоверности причинно-следственной связи. Нежелательные реакции приведены согласно системно-органным классам. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным, полученным в ходе постмаркетингового наблюдения). Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения, у взрослых и детей: Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипогонадизм. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - нарушения, связанные с повышением глюкозы в крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто - повышение массы тела, повышение аппетита. Нарушения психики: часто - тревожность; нечасто - необычные сновидения, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль (в том числе мигрень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница; нечасто - цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения. Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - шум в ушах, вестибулярное головокружение. Нарушения со стороны сердца: нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана. Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия; нечасто - тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит, колит, боль в животе (верхних и нижних отделах), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение (в том числе язвенная болезнь желудка и кишечника), дуоденит, гастрит, ректальное кровотечение, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, недержание кала, запор, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, в том числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП); нечасто - стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; частота неизвестна - желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, в том числе экзема и себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - слабость, включая астению. Описание отдельных нежелательных реакции: синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством Р450, например, будесонидом. Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Метаболические показатели: вес, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно - заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения. Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна. Дети: у детей в возрасте 14 дней и старше профиль безопасности идентичен профилю безопасности у взрослых.

Симптомы: имеются сообщения о случаях передозировки препаратом в лекарственной форме раствор для приема внутрь. Сообщалось о следующих симптомах, возникших на фоне случайной передозировки у недоношенных младенцев: полная атриовентрикулярная блокада, кардиомиопатия, лактат-ацидоз, острая почечная недостаточность. Препарат Калетра в лекарственной форме раствор для приема внутрь является высококонцентрированным и содержит 42,4% (об./об.) этанола и 15,3% (масс./об.) пропиленгликоля, поэтому следует проявлять особое внимание при точном расчете дозы лопинавира/ритонавира для предупреждения передозировки, особенно в случае применения препарата у младенцев и детей раннего возраста. Лечение: в настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными функциями организма и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка. Для удаления неабсорбированного лекарственного препарата может быть полезно применение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Однако, в случае передозировки препаратом Калетра (раствор для приема внутрь) диализ может быть использован для удаления этанола и пропиленгликоля.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. При одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное) препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания ». Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом. В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2. Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования. Калетра содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами Р450 изоформы CYP3A in vitro. Совместное назначение препарата Калетра и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные явления. Калетра не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях. Исследования в естественных условиях выявили способность препарата запускать свой метаболизм и повышать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизируемых группой ферментов цитохрома Р450 (включая CYP2C9 и CYP2C19) и путём глюкуронирования. Это может привести к уменьшению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств. Лекарственные средства, противопоказанные, в частности, по причине ожидаемой выраженной степени взаимодействия и потенциально серьёзных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания». Известные и предполагаемые взаимодействия с выбранными антиретровирусными лекарственными препаратами и лекарственными препаратами других групп перечислены далее. Калетра + Ставудин, ламивудин - коррекция дозы не требуется. Калетра + Абакавир, зидовудин - клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина не известна. Калетра + Тенофовир, 300мг 1 раз в сутки - коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек. Калетра + Эфавиренз, 600мг 1 раз в сутки или Эфавиренз, 600мг 1 раз в сутки + Лопинавир 500мг/ритонавир 125мг 2 раза в сутки - дозу таблеток препарата следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эфавирензом. Следует избегать совместного применения препарата с эфавирензом один раз в день. Калетра + Невирапин, 200мг 2 раза в сутки - дозу таблеток препарата Калетра следует увеличить до 500/125мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с невирапином. Следует избегать совместного применения препарата Калетра с невирапином один раз в день. Лопинавир/ритонавир 400/100мг 2 раза в сутки + Этравирин - коррекция дозы не требуется. Лопинавир/ритонавир, капсулы 400/100мг 2 раза в сутки + Рилпивирин - сопутствующий прием препарата Калетра с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется. Калетра + Маравирок - дозу маравирока следует снизить до 150мг 2 раза в сутки во время одновременного приема с препаратом Калетра в дозировке 400/100мг 2 раза в сутки. Калетра + Ралтегравир - коррекция дозы не требуется. Лопинавир/ритонавир 400/100мг 2 раза в сутки + Фосампренавир/ритонавир 700/100мг 2 раза в сутки или Лопинавир/ритонавир 533/133 мг 2 раза в сутки + Фосампренавир (1400мг 2 раза в сутки) - совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400мг 2 р/сутки) с лопинавиром/ ритонавиром (533/133мг 2 р/сутки) пациентами, ранее получавшими лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Следует избегать одновременного применения препарата Калетра для приема 1 раз в сутки и фосампренавира. Калетра + Индинавир, 600 мг 2 раза в сутки - для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Калетра + Саквинавир 1000мг 2 раза в сутки - коррекция дозы не требуется. Калетра + Типранавир/ритонавир (500/100мг 2 раза в сутки) - совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Калетра + Омепразол (40мг 1 раз в сутки) - коррекция дозы не требуется. Калетра + Ранитидин (150мг однократно) - коррекция дозы не требуется. Калетра + Альфузозин - совместное применение препарата Калетра и альфузозина противопоказано из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением альфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии. Калетра + Фентанил - при совместном применении фентанила и препарата Калетра рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации). Калетра + Ранолазин - совместное применение препарата Калетра и ранолазина противопоказано. Калетра + Амиодарон, Дронедарон - одновременное применение препарата Калетра и амиодарона или дронедарона противопоказано в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных явлений. Калетра + Дигоксин - в случае совместного приема препарата Калетра и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при применении препарата пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидается значительное повышение концентрации дигоксина в плазме в связи с выраженным ингибирующим действием ритонавира на Р-гликопротеин. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым. Калетра + Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин - требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата. Калетра + Кларитромицин - следует рассмотреть снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30мл/мин). Следует с осторожностью назначать кларитромицин совместно с препаратом пациентам с нарушениями функции печени или почек. Калетра + Афатиниб (Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки) - следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Калетра. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль проявления нежелательных реакций во время применения афатиниба. Калетра + Церитиниб - при применении церитиниба одновременно с препаратом Калетра необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по медицинскому применению для церитиниба. Следует осуществлять контроль проявления нежелательных реакций во время применения церитиниба. Калетра + Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб и нилотиниб; винкристин и винбластин - необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов. Калетра + Венетоклакс - вследствие ингибирующего действия лопинавира / ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы инструкцию для венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75% при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию для венетоклакса). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса. Калетра + Варфарин - рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение). Калетра + Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 раза в сутки) - совместный прием ривароксабана и препарата Калетра* может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Калетра. Калетра + Ворапаксар - одновременное применение ворапаксара и препарата Калетра не рекомендуется. Калетра + Фенитоин - следует проявлять осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Калетра. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Калетра. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Карбамазепин и фенобарбитал - следует проявлять осторожность при применении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Калетра. Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Калетра. При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Калетра + Ламотриджин и вальпроат - необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Калетра и вальпроевой кислоты или вальпроата Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата или уменьшена в случае прекращения приема препарата; в связи, с чем должен проводиться мониторинг концентрации ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата, с целью понимания необходимости коррекции дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат и начавшим применение ламотриджина, не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина. Калетра + Тразодон однократно (Ритонавир, 200 мг 2 раза в сутки) - Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Калетра сходное увеличение концентрации тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона. Калетра + Кетоконазол и итраконазол - не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (более 200мг/сутки). Калетра + Вориконазол - применение вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100мг 2 раза в сутки), содержащегося в препарате Калетра, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента. Калетра + Колхицин однократно (Ритонавир 200мг 2 раза в сутки) - противопоказано совместное применение препарата Калетра и колхицина пациентам с нарушением функции почек и (или) печени ввиду потенциального увеличения частоты развития связанных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Калетра. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина. Калетра + Астемизол, Терфенадин - Одновременное применение препарата Калетра с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этих препаратов. Калетра + Фузидовая кислота - Совместное применение препарата Калетра и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с применением фузидовой кислоты, в частности рабдомиолиза. При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы. Калетра + Бедаквилин (однократно) (лопинавир/ритонавир 400/100мг 2 раза в сутки, многократно) - в связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Калетра следует избегать. В случае если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с Калетрой следует производить с осторожностью. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль уровня трансаминаз). Калетра + Деламанид (100мг 2 раза в сутки) (Лопинавир/ритонавир 400/100мг2 раза в сутки) - В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом рекомендован очень частый ЭКГ-мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом. Калетра + Рифабутин, 150мг 1 раз в сутки - при применении с препаратом Калетра рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150мг может не обеспечить оптимальной AUC рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Калетра коррекция дозы не требуется. Калетра + Рифампицин - совместное применение препарата Калетра с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата Калетра до 400/400 мг (т. е. препарат Калетра 400/100мг + ритонавир 300мг) 2 раза в сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Калетра* 400/400мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. Доза препарата Калетра может быть повышена только после начала введения рифампицина. Калетра + Луразидон - совместное применение с луразидоном противопоказано. Калетра + Пимозид - одновременное применение препарата Калетра и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений в результате приема этого препарата. Калетра + Кветиапин - совместное применение препарата Калетра и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности. Калетра + Мидазолам - препарат Калетра противопоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь, а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Калетра одновременно с парентеральным применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата. Калетра + Салметерол - комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи, с чем совместное применение препарата Калетра и салметерола не рекомендуется. Калетра + Фелодипин, нифедипин и никардипин - при применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Калетра рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Калетра + Дексаметазон - при применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Калетра рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной эффективности. Калетра + Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении - Более выраженное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 3А, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное применение препарата Калетра и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени. Калетра + Аванафил (ритонавир 600мг 2 раза в сутки) - совместное применение аванафила и препарата Калетра противопоказано. Калетра + Тадалафил, Силденафил - Для лечения легочной артериальной гипертензии: совместное применение препарата Калетра и силденафила противопоказано. Совместное применение препарата Калетра и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции: следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Калетра. При совместном применении с препаратом Калетра дозы силденафила не должны превышать 25мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10мг каждые 72 часа. Калетра + Варденафил - Совместное применение варденафила и препарата Калетра противопоказано. Калетра + Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин - одновременное применение препарата Калетра и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острой токсичности спорыньи, включая вазоспазм и ишемию. Калетра + Цизаприд - одновременное применение препарата Калетра с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этого препарата. Элбасвир / гразопревир (50/200мг 1 раз в сутки) - одновременное применение элбасвира / гразопревира с препаратом Калетра противопоказано. Омбитасвир / паритапревир / ритонавир + дасабувир (25/150/100мг 1 раз в сутки + 400мг 2 раза в сутки) или Лопинавир / ритонавир 400/100мг 2 раза в сутки - Совместное применение противопоказано. Лопинавир / ритонавир 800/200мг 1 раз в сутки применялись с омбитасвиром / паритапревиром / ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира / ритонавира 400/100мг дважды в сутки. Калетра + Боцепревир 800мг 3 раза в сутки - совместное применение препарата Калетра и боцепревира не рекомендуется. Калетра + Симепревир 200мг ежедневно (ритонавир 100мг 2 раза в сутки) - совместное применение препарата Калетра и симепревира не рекомендуется. Калетра + Телапревир 750мг 3 раза в сутки - совместное применение препарата Калетра и телапревира не рекомендуется. Калетра + Препараты зверобоя (Hypericum perforatum) - препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Калетра. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя. Таким образом, прием препарата Калетра может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя. Калетра + Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус - рекомендуется более частый контроль терапевтической концентрации до тех пор. Пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируется. Калетра + Ловастатин, симвастатин - поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая рабдомиолиз, противопоказано назначать препарат Калетра в комбинации с этими препаратами. Калетра + Аторвастатин - одновременное применение препарата Калетра с аторвастатином не рекомендуется. Если прием аторвастатина признается необходимым, должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина при тщательном контроле безопасности. Калетра + Розувастатин 20мг 1 раз в сутки - следует проявлять осторожность и снижать дозу розувастатина при одновременном применении с препаратом Калетра. Калетра + Флувастатин или правастатин - если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин. Калетра + Бупренорфин 16мг 1 раз в сутки - коррекция дозы не требуется. Калетра + Метадон - рекомендуется контроль уровней метадона в плазме. Калетра + Этинилэстрадиол - В случае совместного применения препарата Калетра с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, препарат для приема внутрь или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции. Калетра + Бупропион - если применение бупропиона одновременно с препаратом Калетра признается необходимым, следует осуществлять тщательный контроль терапевтического действия и не превышать рекомендуемую дозу несмотря на наблюдаемую индукцию. Калетра + Бозентан - следует проявлять осторожность при применении препарата Калетра с бозентаном. Когда препарат Калетра назначается параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии ВИЧ и осуществлять контроль пациентов на предмет развития токсических явлений, связанных с бозентаном, особенно во время первой недели совместного применения препаратов. Калетра + Риоцигуат - одновременный прием риоцигуата с препаратом Калетра не рекомендуется. Другие лекарственные препараты: на основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Калетра и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

С осторожностью: Вирусный гепатит В и С. Цирроз печени. Повышение активности «печеночных» ферментов. Панкреатит. Гемофилия А и В. Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия). Алкоголизм. Эпилепсия. Черепно-мозговая травма. Заболевания головного мозга. Детский возраст (до 18 лет). Пожилой возраст (старше 65 лет). Пациенты с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами: аторвастатин; тадалафил (для лечения легочной гипертензии); риоцигуат; ворапаксар; фузидиевая кислота при костно-суставных инфекциях; салметерол; ривароксабан; рифампицин; флутиказон или другие глюкокортикоиды, которые метаболизируются CYP3A4 (такие как, будесонид и триамцинолон); фосампренавир, фосампренавир/ритонавир; типранавир/ритонавир; кетоконазол (высокие дозы более 200мг в день); итраконазол (высокие дозы более 200мг в день); боцепревир; симепревир; телапревир. Следует избегать совместного применения со следующими препаратами: бедаквилин; вориконазол; ибрутиниб. Следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин; бепридил; лидокаин; хинидин; кларитромицин; эритромицин; хлорфенирамин; афатиниб; церитиниб; фенитоин; карбамазепин; фенобарбитал; тразодон; мидазолам (для парентерального введения); силденафил, тадалафил (для лечения эректильной дисфункции); розувастатин; бозентан. Беременность: препарат Калетра в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» противопоказан к применению во время беременности. Период грудного вскармливания: исследования на крысах показали, что лопинавир выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко у человека. Женщинам, инфицированным ВИЧ, следует избегать грудного вскармливания для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции детям. Фертильность: исследования на животных не показали влияния лопинавира/ритонавира на фертильность. Отсутствуют данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность у человека. Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Нарушение функции печени: безопасность и эффективность препарата не была установлена у пациентов со значимыми нарушениями функции печени. Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо следовать указаниям соответствующих инструкций по применению. У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть необходимость прерывания или прекращения лечения. Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с повышением или без повышения концентрации билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней после начала терапии лопинавиром/ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени носили тяжелый характер. До начала лечения лопинавиром/ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования. За такими пациентами следует установить тщательный контроль во время лечения. Нарушение функции почек: применение препарата Калетра в лекарственной форме раствор для приема внутрь противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Так как лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе. Панкреатит: сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших препарат, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов в анамнезе присутствовал панкреатит и (или) сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, связанными с развитием панкреатита. Выраженное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Пациенты с ВИЧ-инфекцией поздней стадии могут иметь более высокий риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита. Возможность развития панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение концентрации липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, а в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом следует приостановить. Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клинически значимым состояниям или усугублению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, диссеминированные и (или) локализованные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение. Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения. Остеонекроз: хотя этиология считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ-инфекцией поздней стадии и (или) получающих в течение длительного времени комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты, боли или скованности в суставах и при затруднении движения. Удлинение интервала PR: ритонавир/лопинавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых добровольцев. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2 и 3 степени у пациентов, получающих ритонавир/лопинавир, с сопутствующими органическими заболеваниями сердца и существующими ранее отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). Таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Масса тела и показатели обмена веществ: на фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, концентрация липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния лечения на увеличение концентрации липидов. Однако убедительных данных о связи увеличения массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг концентрации липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: препарат содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Вероятнее всего, препарат повышает концентрации в плазме препаратов, метаболизируемых преимущественно CYP3A. Повышение концентрации одновременно назначаемых препаратов в плазме может привести к усилению или продлению их терапевтического действия и развитию нежелательных явлений. Мощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с бедаквилином. Таким образом, применения бедаквилина одновременно с лопинавиром/ритонавиром следует избегать. Тем не менее, если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль уровня трансаминаз. Совместное применение деламанида с мощными ингибиторами CYP3A (такими как лопинавир/ритонавир) может усиливать действие метаболита деламанида, который, как известно, может удлинять интервал QTc. В связи с этим при одновременном применении деламанида и лопинавира/ритонавира требуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Сообщалось об угрожающих жизни реакциях и смертельных исходах по причине лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших одновременно колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Применение препарата одновременно с колхицином, пациентам с нарушением функции почек или печени, противопоказано. Прием препарата в сочетании со следующими лекарственными препаратами: Тадалафил: не рекомендуется назначать для лечения легочной артериальной гипертензии; Риоцигуат: не рекомендуется назначать вместе с препаратом; Ворапаксар: не рекомендуется назначать вместе с препаратом; Фузидовая кислота: не рекомендуется назначать при инфекционных заболеваниях костей и суставов; Салметерол: не рекомендуется назначать вместе с препаратом; Ривароксабан: не рекомендуется назначать вместе с препаратом. Одновременное применение препарата с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Следует проявлять осторожность и назначать более низкие дозы при одновременном применении препарата и розувастатина. При необходимости проведения лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуется назначать правастатин или флувастатин. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5): следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих препарат. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом может сопровождаться существенным повышением их концентрации и появлением нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Одновременное применение силденафила с препаратом противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией. Особую осторожность следует проявлять при применении препарата и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT, таких как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин и кларитромицин. В действительности, прием препарата может привести к увеличению концентрации одновременно принимаемых препаратов и увеличению частоты развития нежелательных реакций со стороны сердца, вызванных применением этих препаратов. В доклинических исследованиях препарата сообщалось о нежелательных реакциях со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце препарата не может быть полностью исключено. Совместное применение препарата с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с Калетрой приводит к выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. Достаточное действие лопинавира/ритонавира может быть достигнуто с увеличением дозы препарата, но это также связано с повышенным риском токсического поражения печени и желудочно-кишечного тракта. За исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Не рекомендуется одновременное применение Калетры с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются CYP3A4, такими как будесонид, триамцинолон кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников. Другое: препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД. Несмотря на установленное существенное снижение риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии во время антиретровирусной терапии, остаточный риск не может быть исключен. С целью предотвращения передачи инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами. У пациентов, принимающих препарат, по-прежнему, могут развиться инфекции или другие заболевания, связанные с заболеванием ВИЧ и СПИД. Рекомендации по условиям хранения: рекомендуется хранить в холодильнике при температуре от + 2°С до +8°С. Вне холодильника можно хранить при температуре не выше + 25 °С в течение 42 дней (6 недель), после чего остаток необходимо уничтожить. На флаконе рекомендуется отметить дату начала хранения вне холодильника. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например, головокружения, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования влияния лопинавира/ритонавира на способность к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2°С до 8°С.