Фармакодинамика.
Левофлоксацин - противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Блокирует ДМК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах. Левофлоксацин активен в отношении следующих штаммов микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo.
In vitro.
Чувствительные микроорганизмы (МПК < 2 мг/мл).
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anrthracis, Corynebacteriun diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes. Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I) (метициллин-чувствительные/умеренно чувствительные штаммы), Staphylococcus aureus methi-S (метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis methi-S, (метициллин-чувствительные штаммы). Staphylococcus spp. CNS (коагулазонегативные), Streptococci группы С и G (в том числе Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni-S/I/R (пенициллин - чувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы)), Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci peni-S/R (пенициллин-чувствительные/ резистентные штаммы).
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Actinobacillus actinomycetcmcomitans, Citrobacter freundii. Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (в том числе Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R (ампициллин-чувствительные / резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhal is бета +/бета- - (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae non-PPNG/PPNG (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp. (в том числе Pasteurella cams, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в том числе Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas aeruginosa - госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения), Salmonella spp., Serratia spp. (в том числе Serratia marcescens).
Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp.,
Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.
Другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae. Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium spp. (в tom числе Mycobacterium leprae Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.
Умеренно чувствительные микроорганизмы (МПК > 4 мг/л):
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium urealiticum, Corynebacterium xerosis. Enterococcus faecium. Staphylococcus epidermidis methi-R (четицилпип-резистентные штаммы). Staphylococcus haemolyticus methi-R (метициллин-рсзистентныс штаммы).
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Campilobacter jejuni, Campilobacter coli.
Анаэробные микроорганизмы: Prevotella spp., Porphyromonas spp.
Резистентные микроорганизмы (МПК > 8 мг/л):
Аэробные грамположительные
микроорганизмы: Staphylococcus aureus methi-R (метициллии - резистентные штаммы), Staphylococcus coagulase-negative methi-R (коагулазонегативные метициллин-резистентные штаммы).
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans. Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotuomicron.
Другие микроорганизмы: Mycobacterium
avium.
Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутации генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (характерно для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса, могут также уменьшить чувствительность микроорганизма к левофлоксацину.
В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.
Клиническая эффективность (эффективность в клинических исследованиях при лечении инфекций, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами):
аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes;
аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrohacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella (Bninhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens; - другие: Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.
Фармакокинетика левофлоксацина при однократном и многократном введении препарата имеет линейный характер. Плазменный профиль концентраций левофлоксацина после внутривенного введения аналогичен таковому при приеме таблеток. Поэтому пероральный и внутривенный пути введения могут считаться взаимозаменяемыми.
Средний объем распределения (Vd) левофлоксацина составляет от 89 до 112л (после однократного и многократного внутривенного введения в дозе 500 мг). Связь с белками плазмы - 30-40%. После внутривенной часовой инфузии левофлоксацина в дозе 500 мг здоровым добровольцам средняя величина пиковой концентрации (Сmax) в плазме составила 6,2±1.0 мкг/мл, время достижения пиковой концентрации (Тmax)- 1.0±0.1 ч.
Хорошо проникает в органы и ткани: легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, органы мочеполовой системы, полиморфноядерные лейкоциты, альвеолярные макрофаги.
В печени небольшая часть окисляется и/или дезацетилируется. После разового внутривенного введения в дозе 500 мг период полувыведения (Т1/2) составляет 6,4+0,7 ч.
Выводится преимущественно ночками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс составляет 70% общего клиренса. Менее 5% левофлоксацина экскретируется в виде метаболитов. В моче за период 24 ч обнаруживается в неизмененном виде - 70%, а за 48 ч - 87% введенной дозы. В кале за период 72 ч выявляется 4% введенной дозы.
Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий, связанных с различиями в клиренсе креатинина (КК).
При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс (CIR) уменьшаются, а Т1/2 увеличивается.