Фармакодинамика: Лефлокс-Алиум является синтетическим антибактериальным препаратом широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Левофлоксацин, активное вещество препарата, представляет собой оптически активный левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин блокирует ДНК-гидразу и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток.
Ниже приведены суммарные данные об активности левофлоксацина на основании исследований in vitro и результатов клинических исследований.
Чувствительные микроорганизмы (МПК менее 2мг/л; зона ингибирования более 17мм) Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I) (коагулазонегативные метициллин-чувствительные/-умеренно чувствительные), Staphylococcus aureus methi-S (метициллин-чувствительные), Staphylococcus epidermidis methi-S (метициллин- чувствительные), Staphylococcus spp. CNS (коагулазонегативные), Streptococci группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni-I/S/R (пенициллин-умерено чувствительные/-чувствительные/-резистентные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans peni-S/R (пенициллин-чувствительные/-резистентные).
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R (ампициллин- чувствительные/-резистентные), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp, Moraxella catarrhalis /бета+/бета- (продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG (непродуцирующие и продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Pasteurella la spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia spp, Pseudomonas aeruginosa (госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения), Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia marcescens, Serratia spp.
Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp, Peptostreptococcus, Propionibacterium spp, Veillonella spp.. Другие микроорганизмы: Bartonella spp, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp, Mycobacterium spp, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp, Ureaplasma urealyticum.
Умеренно чувствительные микроорганизмы (МПК равна 4мг/л; зона ингибирования 16-14мм).
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis methi-R (метициллин-резистентные), Staphylococcus haemolyticus methi-R (метициллин-резистентные).
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Campylobacter jejuni/coli.
Анаэробные микроорганизмы: Prevotella spp., Porphyromonas spp.
Устойчивые к левофлоксацину микроорганизмы (МГ1К более 8мг/л; зона ингибирования менее 13мм).
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus methi-R (метициллин-резистентные), Staphylococcus coagulase-negative methi-R (коагулазонегативные метициллин-резистентные).
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans.
Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron.
Другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.
Резистентность: резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутации генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV (модификация мишени действия). Другие механизмы резистентности, такие как влияние на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.
Между левофлоксацином и другими фторхинолонами наблюдается перекрестная устойчивость. В связи с механизмом действия, перекрестной устойчивости между левофлоксацином и другими группами антибактериальных препаратов, как правило, не бывает.
Клиническая эффективность (эффективность в клинических исследованиях при лечении инфекций, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами).
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.
Фармакокинетика: после внутривенной 60-минутной инфузии левофлоксацина в дозе 500мг здоровым добровольцам максимальная плазменная концентрация (Cmax) составляла в среднем 6,2мкг/мл.
Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000мг. Равновесное состояние концентрации левофлоксацина в плазме крови при введении 500мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки достигается в течение 48ч.
На 10 день внутривенного введения левофлоксацина 500мг 1 раз в сутки Cmax составляла 6,4±0,8мкг/мл, а минимальная концентрация левофлоксацина (концентрация перед введением очередной дозы) в плазме крови (Cmin) составляла 0,6±0,2мкг/мл.
На 10 день внутривенного введения левофлоксацина 500мг 2 раза в сутки Cmax составляла 7,9±1,1мкг/мл, a Cmin составляла 2,3±0,5мкг/мл.
Связь с белками плазмы крови - 30-40%. Объем распределения левофлоксацина составляет приблизительно 100л после однократного и многократного внутривенного введения 500мг, что указывает на хорошее проникновение препарата в органы и ткани человека. Равновесная концентрация достигается в течение 48ч после приема левофлоксацина в дозе 500мг 1 или 2 раза в сутки.
Проникновение в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги: Левофлоксацин хорошо проникает в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки по сравнению с концентрацией в плазме крови, составляющими 1,1-1,8 и 0,8-3,0 соответственно.
Проникновение в легочную ткань: Левофлоксацин хорошо проникает в легочную ткань, коэффициент пенетрации составляет 2-5 по сравнению с концентрацией в плазме крови.
Проникновение в альвеолярную жидкость: хорошо проникает в альвеолярную жидкость с коэффициентом пенетрации 1, по сравнению с концентрацией в плазме крови. При введении левофлоксацина по 500мг 1 или 2 раза в сутки в течение 3-х дней максимальные концентрации левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4ч после введения и составляли 4,0 и 6,7мкг/мл, соответственно.
Проникновение в костную ткань: Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма крови) 0,1-3.
Проникновение в спинномозговую жидкость: Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.
Проникновение в ткань предстательной железы: Левофлоксацин хорошо проникает в ткань предстательной железы, среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма крови составляет 1,84.
Концентрация в моче: в моче создаются высокие концентрации левофлоксацина, в несколько раз превышающие плазменные.
Левофлоксацин в незначительном количестве метаболизируется с образованием диметил-левофлоксацина и левофлоксацин-1Ч-оксида. На долю этих метаболитов приходится менее 5% дозы, выделяемой через почки. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.
Период полувыведения левофлоксацина (Т1/2) составляет 6-8 часов. Выведение препарата в основном осуществляется почками (более 85% введенной дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного введения 500мг составляет 175±29,2мл/мин. Отсутствуют существенные различия в фармакокинетике левофлоксацина при его внутривенном введении и приеме внутрь, что подтверждает, что прием внутрь и внутривенный путь введения являются взаимозаменяемыми.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов: у пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс (ClR) уменьшаются, а Т1/2 увеличивается.
Значение фармакокинетических параметров при почечной недостаточности.
Клиренс креатинина (КК) менее 20мл/мин - CIR 13мл/мин, а T1/2 - 35ч; клиренс креатинина (КК) 20-49мл/мин - CIR 26мл/мин, а T1/2 - 27ч; Клиренс креатинина (КК) 50-80мл/мин - CIR 57мл/мин, а T1/2 - 9ч.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) кинетика левофлоксацина не отличается от таковой у пациентов других возрастных групп, за исключением различий фармакокинетики, связанных с изменением клиренса креатинина (КК).
Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.