Инструкция по применению Эпитропил таблетки 500мг

Действующее вещество: леветирацетам - 500 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 43,2мг; кросповидон - 94мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 36мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 3,6мг; натрия кроскармеллоза - 36мг; магния стеарат 7,2 мг.

В качестве монотерапии при лечении: парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией. В составе дополнительной терапии при лечении: - парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с 6 лет с эпилепсией; - миоклонических судорог у взрослых и у подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией; - первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе. Монотерапия. Взрослым и подросткам с 16 лет: лечение следует начинать с суточной дозы 500мг, разделенной на 2 приема (по 250мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической - 1000мг (по 500мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000мг (по 1500мг 2 раза в сутки). В составе дополнительной терапии взрослым и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50кг лечение следует начинать с суточной дозы 1000мг, разделенной на два приема (по 500мг, разделенной на два приема (по 500мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000мг (по 1500мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2-4 недели. Детям с 6 лет и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50кг: лечение следует начинать с суточной дозы 20мг/кг, разделенной на 2 приема (по 10мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20мг/кг массы тела (по 10мг/кг массы тела 2 раза в сутки) может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60мг/кг массы тела (по 30мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы, возможно, ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей дозировке в зависимости от возраста, массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы. Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК). Клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле: КК= [140- возраст (годы)]  масса тела (кг)/ 72  КК сыворотки (мг/дл). Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85. Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле: КК (мл/мин/1,73 м2) = КК (мл/мин)/ ППТ объекта (м2)  1,73. Почечная недостаточность - норма, КК более 80мл/мин, режим дозирования - от 500 до 1500мг 2 раза в сутки. Почечная недостаточность - легкая, КК - 50-79мл/мин, доза - от 500 до 1000мг 2 раза в сутки. Почечная недостаточность умеренная, КК - 30-49мл/мин, доза - от 250 до 750мг 2 раза в сутки. Почечная недостаточность тяжелая, КК менее 30мл/мин, доза от 250 до 500мг 2 раза в сутки. Почечная недостаточность терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе) - от 500 до 1000мг 1 раз в сутки. Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить, с учетом степени почечной недостаточности. Клиренс креатинина (мл/мин/1,73м2) может быть оценен на основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков и детей, используя следующую формулу (формула Шварца): КК (мл/мин/1,73м2) =Рост (см)  ks/КК сыворотки (мг/дл). ks=0,55 для детей младше 13 лет и подростков женского пола; ks=0,7 для подростков мужского пола. Дозирование для детей и подростков весом менее 50 кг с нарушением функции почек: Почечная недостаточность - норма, КК (мл/мин) более 80, режим дозирования - 10-30мг/кг 2 раза в сутки. Почечная недостаточность - легкая, КК - 50-79мг/кг, доза - 10-20мг/кг 2 раза в сутки. Почечная недостаточность умеренная, КК - 30-49мг/кг, доза - 5-15мг/кг 2 раза в сутки. Почечная недостаточность тяжелая, КК менее 30, доза - 5-10мг/кг 2 раза в сутки. Почечная недостаточность терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе) - 10-20мг/кг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекция режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью степень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин/1,73м2 рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым другим компонентам препарата. Детский возраст до 6 лет. Дети с массой тела менее 25кг (невозможность точного дозирования). С осторожностью: пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Заболевания печени в стадии декомпенсации. Почечная недостаточность. Беременность: исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано более 1000 случаев назначения монотерапии леветирацетамом в первом триместре беременности. В целом эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска серьезных врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, вследствие чего монотерапия у беременных женщин является более целесообразной. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат не следует назначать во время беременности и у женщин с сохраненной детородной функцией, за исключением случаев клинической необходимости. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, как и других противоэпилептических лекарственных препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60% от базовой концентрации в течение третьего триместра). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью, как матери, так и плода. Грудное вскармливание: леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период кормления грудью, соотношение риск/польза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления. Фертильность: в исследованиях на животных не обнаружено влияния на фертильность. Клинические данные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Фармакодинамика: леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию трансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через гаммааминомасляной кислоты (ГАМК)- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и бета-карболинами. Один из предполагаемых механизмов действия основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность леветирацетама подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления /фотопароксизмальная реакция). Фармакокинетика: не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток. Леветирацетам - хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 1,3 часа после перорального приема леветирацетама в дозе 1000мг и при однократном приеме составляет 31мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме леветирацетама. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7л/кг. Данные о распределении препарата по тканям отсутствуют. Основным метаболическим путем (24% от дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. Также обнаружены 2 второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9%). Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6% дозы. Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита в условиях in vivo не выявлена. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные изоформы цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), также активность глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Леветирацетам не влиял также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro. Период полувыведения (Т1/2) леветирацетама из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 часов и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, соответственно. У пациентов пожилого возраста: Т1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 часов, что связано со снижением функции почек у этой категории пациентов. У патентов с нарушением функции почек: клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентом с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 леветирацетама составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама. У патентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%. У детей (4-12 лет): Т1/2 после однократного перорального приема леветирацетама в дозе 20мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела. После повторного перорального введения в дозе 20-60мг/кг массы тела детям 4-12 лет максимальная плазменная концентрация достигается через 0,5-1,0 час и увеличивается линейно и пропорционально дозе.

Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте постмаркетингового применения леветирацетама. Самые частые нежелательные реакции были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп, взрослых и детей. Частота развития нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (более 1/10 случаев); часто (более 1/100, но менее 1/10 случаев); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100 случаев); редко (более 1/10000, но менее 1/1000 случаев) и очень редко (менее 1/10000 случаев). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; редко - инфекции. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения. Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия. Нарушения психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто - попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления. Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор, нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия. Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения. Со стороны органа слуха: часто - вертиго. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота, редко - панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб печени; редко - печеночная недостаточность, гепатит. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, экзема, зуд; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость, миалгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения/усталость. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - случайные повреждения. Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата. В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама. В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (различных вариантов, эпилепсии). За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникают чаще, чем у взрослых, профиль безопасности у детей сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%). У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).

Симптомы: сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома. Лечение: в остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа, для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита - 74%).

Леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме крови противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина, топирамата и примидона), и эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама. Аналогично взрослым, у детей в дозах до 60мг/кг/сутки леветирацетам не взаимодействует с другими лекарственными средствами. Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (4-17 лет) подтверждает, леветирацетам в качестве вспомогательной терапии не влияет на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Клиренс леветирацетама был на 20% выше у детей, принимающих противоэпилептические средства - индукторы микросомальных ферментов печени по сравнению с детьми, не принимающими их. Коррекции дозы не требуется. Пробенецид является блокатором канальцевой секреции в почках. Снижение почечной секреции первичного метаболита, но не леветирацетама наблюдалось при приеме пробенецида в дозе 500мг 4 раза в день. Тем не менее, концентрация первичного метаболита остается низкой. Предполагается, что другие лекарственные средства, экскретирующиеся посредством активной канальцевой секреции, могут снижать клиренс первичного метаболита. Эффект леветирацетама при одновременном приеме с пробенецидом не изучался, также он неизвестен при приеме с нестероидными противовоспалительными средствами, сульфаниламидами и метотрексатом. Леветирацетам в суточной дозе 1000мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола, левоноргестрела); гормональный статус (содержание лютеинезирующего гормона и прогестерона) не изменяется. Леветирацетам в суточной дозе 2000мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время не изменяется. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Нет данных о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама. Имеются отдельные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном назначении со слабительным средством макрогол. Макрогол не следует применять за 1 час до и 1 час после приема леветирацетама. Полнота всасывания леветирацетама при приеме внутрь не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается. Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно, уменьшая разовую дозу на 500мг каждые 2-4 недели (у взрослых и подростков весом больше 50кг). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 недели. Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на терапию леветирацетамом) желательно отменять постепенно. Имеющиеся сведения о применении леветирацетама у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия влияния терапии леветирацетамом на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными. Пациентам с заболеванием почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал небольшое превышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации неизвестен. В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов (а также лиц, ухаживающих за ними) о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: влияние леветирацетама на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны центральной нервной системы, в период лечения (у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость) необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами, механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.