Ленвима капсулы 4мг

Препарат Ленвима показан: для терапии пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к к терапии радиоактивным йодом; для монотерапии взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельном гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии; в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

Гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют). Хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют). С осторожностью. Артериальная гипертензия: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел «Побочное действие»). Достаточный контроль показателей артериального давления (АД) должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая диссекцию аорты. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через одну неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых двух месяцев лечения - каждые 2 недели, затем - ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной клинической практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД до начала лечения, в случае повышения АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Протеинурия: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс- методом (> 2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении нефротического синдрома, лечение ленватинибом необходимо отменить. Нарушение функции почек, почечная недостаточность / гастроинтестинальная токсичность: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в том числе случаи почечной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт. Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует проявлять осторожность у пациентов с почечно-клеточным раком, получающих препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, учитывая потенциально более высокий риск острой почечной недостаточности при комбинированном лечении. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Фармакокинетика» раздела «Фармакологические свойства»). Сердечная дисфункция: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой менее 1 %), а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром обратимой задней энцефалопатии / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии: У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней энцефалопатии (с частотой менее 1 %, см. раздел «Побочное действие»). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, заторможенность, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно- резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей артериального давления (см. подраздел «Артериальная гипертензия»). У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гепатотоксическое действие: У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, принимавших ленватиниб, наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени являлись повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и концентрации билирубина в крови. Также у пациентов данной группы диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1 %, см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Нежелательные реакции со стороны печени, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (в том числе с фатальным исходом), с более высокой частотой сообщались у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, принимавших ленватиниб, в сравнении с пациентами с дифференцированным раком щитовидной железы (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с более тяжелыми нарушениями функций печени и/или большей опухолевой нагрузкой на печень на исходном уровне имели более высокие риски развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Также с более высокой частотой печеночная недостаточность наблюдалась у пациентов в возрасте старше 75 лет. Приблизительно половина всех случаев печеночной недостаточности отмечалась у пациентов с прогрессированием заболевания. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых двух месяцев лечения - каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. Пациентам с гепатоцеллюлярным раком должен проводиться мониторинг функции печени, включая печеночную энцефалопатию. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тромбоэмболии артерий: У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы тромбоэмболий артерий (ТЭА), в том числе цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда (см. раздел «Побочное действие»). Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными в течение предшествующих 6 месяцев, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке риск-польза для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию ленватинибом следует отменить. Кровотечения: Серьезные, связанные с опухолью кровотечения, включая кровотечения со смертельным исходом при терапии ленватинибом, отмечались в ходе клинических исследований, и случаи о них сообщались в период после регистрации препарата (см раздел «Побочное действие»). В анализе, проведенном после регистрации препарата, серьезные и фатальные кровотечения из сонной артерии наблюдались чаще у пациентов с анапластическим раком щитовидной железы, чем у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы или другими типами опухолей. Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом, следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). Некоторые случаи кровотечений происходили вторично с уменьшением размера опухоли и образованием фистул, например, трахео-эзофагеальной фистулы. Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния со смертельным исходом у нескольких пациентов, имеющих и не имеющих метастазы в головном мозге. Также сообщалось о кровотечениях в других органах (например, трахее, брюшной полости, легких). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи образования фистул или гастроинтестинальной перфорации и их осложнений (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях ленватиниба и в период пострегистрационного применения наблюдались случаи образования фистул (например, гастроинтестинальные, бронхоплевральные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, кожные, фарингеальные, в женских половых путях). Также сообщалось о случаях развития пневмоторакса, как с, так и без четкого доказательства присутствия бронхоплевральной фистулы. Некоторые случаи гастроинтестинальной перфорации, фистул и пневмоторакса ассоциировались с регрессией или некрозом опухоли. В большинстве случаев образование фистул или гастроинтестинальная перфорация имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. В случае образования фистул или гастроинтестинальной перфорации может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Удлинение интервала QТ: Удлинение интервала QT/QТс у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Побочное действие»). Мониторинг электрокардиографических показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QТ, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов Iа и III). В случае удлинения интервала QТ более чем на 500 мс терапия ленватинибом должна быть приостановлена. При снижении удлинения интервала QТс до первоначального уровня или не более 480 мс терапия ленватинибом может быть возобновлена в пониженной дозе. Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QТ, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Контроль уровня кальция в крови во время терапии ленватинибом следует проводить не реже, чем раз в месяц и корректировать его в случае необходимости. Терапию ленватинибом следует прервать или скорректировать его дозу по мере необходимости, в зависимости от степени тяжести, наличия изменений на ЭКГ, а также сохранения гипокальциемии. Нарушение подавления уровня ТТГ в крови / дисфункция щитовидной железы: У пациентов, получавших ленватиниб, были зарегистрированы случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочное действие»). Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния. Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ (см. раздел «Побочное действие»). Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента. Осложнения заживления ран: Формальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Пациентам, планирующим серьезные хирургические вмешательства, рекомендуется временная приостановка терапии ленватинибом. Клинический опыт относительно сроков возобновления лечения после серьезного хирургического вмешательства ограничен. Таким образом, решение о возобновлении терапии ленватинибом должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран. Диарея: Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших ленватиниб, как правило, в начале курса лечения (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо проводить сопутствующую (симптоматическую) терапию для купирования диареи, чтобы предотвратить обезвоживание организма. Терапию ленватинибом следует прекратить при сохранении диареи 4 степени, несмотря на проводимую симптоматическую терапию. Особые группы пациентов. Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы и пожилыми пациентами (см. раздел «Побочное действие»). Нет данных о применении ленватиниба сразу после терапии сорафенибом или другими противоопухолевыми препаратами, поэтому возможен риск развития добавленной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины детородного возраста: Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. Беременность: Данных о применении ленватиниба у беременных женщин нет. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект. Ленватиниб не следует применять во время беременности. Период грудного вскармливания: Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца, прием ленватиниба противопоказан при грудном вскармливании. Фертильность: Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

Влияние ленватиниба на ферменты цитохрома Р450 или УДФ-глюкуронозилтрансферазу. Ленватиниб не считается сильным индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 или УДФ-глюкуронозилтрансферазы. На основе моделирования физиологически основанной фармакокинетической модели, разработанной для ленватиниба, не существует прогнозируемого значимого риска лекарственного взаимодействия между ленватинибом и мидазоламом (субстратом СYРЗА4) или репаглинидом (субстратом СYР2С8) в дозе ленватиниба 24 мг. Это также подтвердилось в клиническом исследовании, определяющем влияние ленватиниба на мидазолам, у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов. Ленватиниб можно применять совместно без корректировки дозы с ингибиторами изофермента СYРЗА, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВСRР). Ленватиниб можно применять совместно без корректировки дозы с индукторами изофермента СYРЗА и Р-гликопротеина на основании результатов исследования, в котором здоровым добровольцам вводили многократные дозы рифампицина (600 мг в течение 21 дня) и однократную дозу Ленватиниба (24 мг в день 15). Влияние индукции изофермента СYРЗА оценивали путем сравнения параметров фармакокинетики ленватиниба после введения однократной и многократных доз рифампицина. Величина АUС и Сmах ленватиниба уменьшались на 30 % и 15 % соответственно после сильной индукции в отсутствие острого ингибирования Р-гликопротеина. Это подтверждается данными популяционного исследования фармакокинетики, в результате которого индукторы изофермента СУРЗА4 увеличивали кажущийся клиренс ленватиниба на 30%. Препараты, меняющие кислотность желудочного сока. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов, получавших ленватиниб в дозе до 24 мг один раз в сутки, препараты, повышающие рН желудочного сока (блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антациды), не оказывали значительного влияния на экспозицию ленватиниба. Пероральная контрацепция. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания »). Ингибирование ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и транспортной активности. In vitro ленватиниб проявлял ингибирующее действие на изоферменты СYР2С8 (полумаксимальная ингибирующая концентрация (IС50) 10,1 мкмоль/л), слабое ингибирующее действие на изоферменты СYРIА2, СYР2В6, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 и СYРЗА и практически не оказывают ингибирующего действия на изоферменты СYР2А6 и СYР2ЕI в микросомах печени человека. Наблюдалось зависящее от времени ингибирование ленватинибом образования I-гидроксимидазолама из мидазолама (субстрата СYРЗА. В микросомах печени человека ленватиниб непосредственно ингибировал изоферменты УДФ-глюкуронозилтрансферазы IАI и 1А4, но практически не обнаруживал признаков ингибирования IА6, 1А9 и 2В7. Обработка культивируемых человеческих гепатоцитов ленватинибом в концентрации до 3 мкмоль/л не показала индуцирующей активности на изоферменты УДФ-глюкуронозилтрансферазы IА1, IА4, IА6, IА9 и 2В7 или их экспрессию мРНК. Ленватиниб проявлял ингибирующую активность на переносчики органических анионов ОАТ1, ОАТЗ, переносчики органических катионов ОСТ1, ОСТ2, белок-переносчик органических анионов ОАТРIВI и помпу экспорта желчных солей (ВSЕР), но проявлял минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность на ОАТРIВЗ и белок множественной резистентности и выведения токсинов 2 (МАТЕ2) -К. Ленватиниб слабо ингибирует МАТЕ1. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы (АО) (IС5О> 100 мкмоль/л). Индукция ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и транспортной активности. Обработка культивированных гепатоцитов человека ленватинибом в концентрации до 3 мкмоль/л слегка увеличивала активность изофермента СYРЗА (в не менее, чем 1,54 раза) и экспрессию мРНК изофермента CYРЗА4 (в не менее, чем 1,65 раза). Влияния на активность изоферментов СYРIАI, СYРIА2, СYР2В6 и СYР2С9 или экспрессию мРНК не наблюдалось. Iп vitro, ленватиниб не индуцирует активность изоферментов УДФ- глюкуронозилтрансферазы IАI, IА4, IА6, IА9 и 2В7 или экспрессию мРНК.