Инструкция по применению Ленвима капсулы 10мг

Действующее вещество: Ленватиниба мезилат - 12,25 мг (эквивалентно 10,0 мг ленватиниба). Вспомогательные вещества: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк.

Препарат Ленвима показан: для терапии пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к к терапии радиоактивным йодом; для монотерапии взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельном гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии; в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

Лечение препаратом Ленвима должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии. В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 часов, эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время. Лечение препаратом должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности. Оптимально выбранное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба. Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Препарат Ленвима предназначен для приема внутрь, один раз в сутки примерно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулу не следует открывать, чтобы не подвергаться повторному воздействию ее содержимого. Также капсулу можно растворить без раздавливания или раскрытия в столовой ложке воды или яблочного сока. Капсулу оставляют в жидкости примерно на 10 минут, затем перемешивают в течение примерно 3 минут до полного растворения оболочки и выпивают жидкость. После этого добавляют в стакан примерно тот же объем жидкости, ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. Дифференцированный рак щитовидной железы: Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (две капсулы 10 мг и одна капсула 4 мг) один раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата. Коррекция дозы. Для управления некоторыми нежелательными реакциями может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы ленватиниба или полная отмена (см. раздел «С осторожностью»). Легкие или умеренно тяжелые нежелательные реакции (1-й или 2-й степени тяжести) в большинстве случаев не требуют прерывания лечения, за исключением тех случаев, когда они плохо переносятся пациентами, несмотря на проведение оптимально выбранного лечения. При тяжелых (3-й степени тяжести) или плохо переносимых пациентом нежелательных реакциях, необходимо приостановить лечение ленватинибом до уменьшения выраженности нежелательных реакций до степени тяжести 0-1 или первоначального состояния. При реакциях, угрожающих жизни (4-й степени тяжести) необходимо прекратить терапию. Исключение составляют результаты лабораторных исследований, которые могут расцениваться как не угрожающие жизни, тактика при которых может включать те же мероприятия, что и при тяжелых реакциях (3-й степени тяжести). Гепатоцеллюлярный рак. Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (две капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела < 60 кг и 12 мг (три капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела > 60 кг. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата. Для управления некоторыми нежелательными реакциями может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы ленватиниба или полная отмена. Легкие или умеренно тяжелые нежелательные реакции (1-й или 2-й степени тяжести) в большинстве случаев не требуют прерывания лечения, за исключением тех случаев, когда они плохо переносятся пациентами, несмотря на проведение оптимально выбранного лечения. Почечно-клеточный рак. Рекомендованная суточная доза ленватиниба для терапии пациентов с почечно-клеточным раком составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса один раз в сутки. Суточная доза ленватиниба и, при необходимости, эверолимуса может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата. В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 часов, эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время. Лечение препаратом должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности. Оптимально выбранное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба. Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Для устранения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная приостановка, коррекция дозы комбинированного лечения или полная его отмена. Легкие или умеренно тяжелые нежелательные реакции (1-й или 2-й степени тяжести) в большинстве случаев не требуют прерывания лечения, за исключением тех случаев, когда они плохо переносятся пациентами, несмотря на проведение оптимально выбранного лечения. При тяжелых (3-й степени тяжести) или плохо переносимых пациентом нежелательных реакциях, необходимо приостановить комбинированное лечение до уменьшения выраженности реакций до степени тяжести 0-1 или первоначального состояния. Для токсичности, ассоциированной с ленватинибом , лечение следует продолжить в уменьшенной дозе, до снижения выраженности нежелательных реакций до степени тяжести 0-1 или первоначального состояния. Для токсичности, ассоциированной с эверолимусом, лечение следует приостановить, уменьшить дозу, назначив прием эверолимуса через день, либо отменить. Для токсичности, ассоциированной как с ленватинибом, так и с эверолимусом, дозу ленватиниба следует уменьшить до снижения дозы эверолимуса. При реакциях, угрожающих жизни (например, 4-й степени тяжести) необходимо прекратить терапию. Исключение составляют результаты лабораторных исследований, которые могут расцениваться как не угрожающие жизни, тактика при которых может включать те же мероприятия, что и при тяжелых реакциях (например, 3-й степени тяжести). Применение у отдельных групп пациентов. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы: Пациенты старше 75 лет, представители азиатской расы, пациенты с сопутствующими заболеваниями (такими как гипертензия, нарушение функции печени или почек), или с массой тела менее 60 кг, могут иметь пониженную переносимость ленватиниба (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени (см. ниже), должны начинать лечение с рекомендуемой дозы 24 мг один раз в сутки, после чего дозу следует дополнительно скорректировать с учетом индивидуальной переносимости. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. Пациенты старше 75 лет, представители белой расы или женского пола, а также пациенты с ухудшением имеющегося нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью 6 баллов по сравнению с 5 баллами) могут иметь пониженную переносимость ленватиниба. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком, кроме имеющих умеренную или тяжелую печеночную или тяжелую почечную недостаточность, должны начинать лечение с рекомендуемой дозы 8 мг (две капсулы 4 мг) при массе тела < 60 кг и 12 мг (три капсулы 4 мг) при массе тела > 60 кг, после чего дозу следует дополнительно скорректировать с учетом индивидуальной переносимости. Пациенты с почечно-клеточным раком. Данные по применению комбинации ленватиниба с эверолимусом у большинства отдельных групп пациентов отсутствуют. Информация, приведенная ниже, относится к клиническому опыту применения ленватиниба для терапии пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени (см. ниже) должны начинать лечение с рекомендуемой дозы 18 мг ленватиниба и 5 мг эверолимуса один раз в сутки, после чего доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Пациенты с артериальной гипертензией. Достаточный контроль над артериальным давлением (АД) должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Во время лечения следует проводить регулярный его мониторинг. Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. У пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата в зависимости от состояния функции печени не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза ленватиниба составляет 14 мг один раз в сутки. Дальнейшие корректировки дозы могут потребоваться в зависимости от индивидуальной переносимости. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. У пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, принимавших участие в клиническом исследовании, коррекция дозы препарата по состоянию функции печени не требовалась. Данные у пациентов с гепатоцеллюлярным раком и умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности ограничены. Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности составляет 8 мг, независимо от массы тела. Таким пациентам может быть необходим дополнительный мониторинг нежелательных реакций, требующих корректировки дозы. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию препарата пациентам с гепатоцеллюлярным раком, имеющим тяжелую печеночную недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью). Пациенты с почечно-клеточным раком. Данные по применению комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата по состоянию функции печени не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза ленватиниба составляет 10 мг в комбинации с дозой эверолимуса, рекомендованной для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, согласно действующей инструкции по медицинскому применению эверолимуса, один раз в сутки. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Комбинация ленватиниба с эверолимусом может применяться у пациентов тяжелой печеночной недостаточностью только при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск. Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендованная начальная доза ленватиниба составляет 14 мг один раз в сутки. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Ленватиниб не исследовался у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, в связи с чем, применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы препарата по состоянию функции почек не требуется. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию пациентам с гепатоцеллюлярным раком, имеющим тяжелую почечную недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендованная начальная доза составляет 10 мг ленватиниба и 5 мг эверолимуса один раз в сутки. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Ленватиниб не исследовался у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется. Применение у лиц пожилого возраста. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Данные по применению у пациентов старше 75 лет ограничены. Применение у детей. Ленватиниб не следует применять у детей младше 2 лет в связи с наличием проблем с безопасностью, выявленных в исследованиях на животных. Безопасность и эффективность ленватиниба у детей в возрасте от 2 до 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Расовая принадлежность. Коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента не требуется. Данные по применению у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, ограничены. Пациенты с почечно-клеточным раком массой тела менее 60 кг. Коррекция дозы препарата в зависимости от массы тела не требуется. Данные по применению у пациентов с почечно-клеточным раком с массой тела менее 60 кг ограничены. Пациенты с почечно-клеточным раком с высоким общим статусом по шкае ЕСОG. Пациенты со статусом по шкале ЕСОG (восточной объединённой группы онкологов) 2 и выше были исключены из исследования применения у пациентов с почечно-клеточным раком. Соотношение риск-польза у данной группы пациентов не изучалось.

Гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют). Хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют). С осторожностью. Артериальная гипертензия: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел «Побочное действие»). Достаточный контроль показателей артериального давления (АД) должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая диссекцию аорты. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через одну неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых двух месяцев лечения - каждые 2 недели, затем - ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной клинической практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД до начала лечения, в случае повышения АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Протеинурия: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс- методом (> 2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении нефротического синдрома, лечение ленватинибом необходимо отменить. Нарушение функции почек, почечная недостаточность / гастроинтестинальная токсичность: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в том числе случаи почечной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт. Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует проявлять осторожность у пациентов с почечно-клеточным раком, получающих препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, учитывая потенциально более высокий риск острой почечной недостаточности при комбинированном лечении. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Фармакокинетика» раздела «Фармакологические свойства»). Сердечная дисфункция: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой менее 1 %), а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром обратимой задней энцефалопатии / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии: У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней энцефалопатии (с частотой менее 1 %, см. раздел «Побочное действие»). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, заторможенность, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно- резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей артериального давления (см. подраздел «Артериальная гипертензия»). У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гепатотоксическое действие: У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, принимавших ленватиниб, наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени являлись повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и концентрации билирубина в крови. Также у пациентов данной группы диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1 %, см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Нежелательные реакции со стороны печени, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (в том числе с фатальным исходом), с более высокой частотой сообщались у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, принимавших ленватиниб, в сравнении с пациентами с дифференцированным раком щитовидной железы (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с более тяжелыми нарушениями функций печени и/или большей опухолевой нагрузкой на печень на исходном уровне имели более высокие риски развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Также с более высокой частотой печеночная недостаточность наблюдалась у пациентов в возрасте старше 75 лет. Приблизительно половина всех случаев печеночной недостаточности отмечалась у пациентов с прогрессированием заболевания. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых двух месяцев лечения - каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. Пациентам с гепатоцеллюлярным раком должен проводиться мониторинг функции печени, включая печеночную энцефалопатию. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тромбоэмболии артерий: У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы тромбоэмболий артерий (ТЭА), в том числе цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда (см. раздел «Побочное действие»). Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными в течение предшествующих 6 месяцев, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке риск-польза для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию ленватинибом следует отменить. Кровотечения: Серьезные, связанные с опухолью кровотечения, включая кровотечения со смертельным исходом при терапии ленватинибом, отмечались в ходе клинических исследований, и случаи о них сообщались в период после регистрации препарата (см раздел «Побочное действие»). В анализе, проведенном после регистрации препарата, серьезные и фатальные кровотечения из сонной артерии наблюдались чаще у пациентов с анапластическим раком щитовидной железы, чем у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы или другими типами опухолей. Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом, следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). Некоторые случаи кровотечений происходили вторично с уменьшением размера опухоли и образованием фистул, например, трахео-эзофагеальной фистулы. Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния со смертельным исходом у нескольких пациентов, имеющих и не имеющих метастазы в головном мозге. Также сообщалось о кровотечениях в других органах (например, трахее, брюшной полости, легких). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация: У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи образования фистул или гастроинтестинальной перфорации и их осложнений (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях ленватиниба и в период пострегистрационного применения наблюдались случаи образования фистул (например, гастроинтестинальные, бронхоплевральные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, кожные, фарингеальные, в женских половых путях). Также сообщалось о случаях развития пневмоторакса, как с, так и без четкого доказательства присутствия бронхоплевральной фистулы. Некоторые случаи гастроинтестинальной перфорации, фистул и пневмоторакса ассоциировались с регрессией или некрозом опухоли. В большинстве случаев образование фистул или гастроинтестинальная перфорация имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. В случае образования фистул или гастроинтестинальной перфорации может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Удлинение интервала QТ: Удлинение интервала QT/QТс у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Побочное действие»). Мониторинг электрокардиографических показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QТ, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов Iа и III). В случае удлинения интервала QТ более чем на 500 мс терапия ленватинибом должна быть приостановлена. При снижении удлинения интервала QТс до первоначального уровня или не более 480 мс терапия ленватинибом может быть возобновлена в пониженной дозе. Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QТ, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Контроль уровня кальция в крови во время терапии ленватинибом следует проводить не реже, чем раз в месяц и корректировать его в случае необходимости. Терапию ленватинибом следует прервать или скорректировать его дозу по мере необходимости, в зависимости от степени тяжести, наличия изменений на ЭКГ, а также сохранения гипокальциемии. Нарушение подавления уровня ТТГ в крови / дисфункция щитовидной железы: У пациентов, получавших ленватиниб, были зарегистрированы случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочное действие»). Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния. Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ (см. раздел «Побочное действие»). Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента. Осложнения заживления ран: Формальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Пациентам, планирующим серьезные хирургические вмешательства, рекомендуется временная приостановка терапии ленватинибом. Клинический опыт относительно сроков возобновления лечения после серьезного хирургического вмешательства ограничен. Таким образом, решение о возобновлении терапии ленватинибом должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран. Диарея: Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших ленватиниб, как правило, в начале курса лечения (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо проводить сопутствующую (симптоматическую) терапию для купирования диареи, чтобы предотвратить обезвоживание организма. Терапию ленватинибом следует прекратить при сохранении диареи 4 степени, несмотря на проводимую симптоматическую терапию. Особые группы пациентов. Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы и пожилыми пациентами (см. раздел «Побочное действие»). Нет данных о применении ленватиниба сразу после терапии сорафенибом или другими противоопухолевыми препаратами, поэтому возможен риск развития добавленной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины детородного возраста: Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. Беременность: Данных о применении ленватиниба у беременных женщин нет. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект. Ленватиниб не следует применять во время беременности. Период грудного вскармливания: Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца, прием ленватиниба противопоказан при грудном вскармливании. Фертильность: Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

Фармакодинамика. Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.Механизм действия. Ленватиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET. Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR передачи ленватинибом. Комбинация ленватиниба с эверолимусом показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с данными препаратами в отдельности, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VЕGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клеток in vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей. Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2, клеток эндотелия сосудов. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR 1 и VEGFR 2 в подоцитах почечного клубочка. Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен. Механизм действия комбинации на развитие гиперхолестеринемии отдельно не изучался и полностью не выяснен. Механизм действия комбинации на развитие диареи отдельно не изучался, но считается связанным с нарушением функции кишечника, обусловленного механизмом действия данных препаратов, в частности - ингибированием VEGF/VEGFR и с-КIТ ленватинибом в сочетании с ингибированием рецепторов «мишени рапамицина у млекопитающих» с (mТОR) и изоформы 3 натрий-водородного обменника (NHE3) эверолимусом. Клиническая эффективность. Эффективность препарата Ленвима при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду, была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного-слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, с независимым рентгенографически-подтвержденным прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев (+ окно на 1 месяц) до включения в исследование. Конечными точками оценки эффективности в данном исследовании были выживаемость без прогрессирования (ВВП), а также общая частота ответа на лечение (ЧОО) и общая выживаемость (ОВ). Эффективность препарата Ленвима при лечении гепатоцеллюлярного рака была подтверждена в ходе многоцентрового открытого клинического исследования с участием 954 пациентов с неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, которые были рандомизированы в группы приема ленватиниба в дозировке 12 мг или 8 мг внутрь один раз в сутки или сорафениба в дозировке 400 мг в сутки 2 раза в день. Конечными точками оценки эффективности в данном исследовании были ОВ, ВВП и ЧОО. Эффективность и безопасность препарата Ленвима при применении в монотерапии или в комбинации с эверолимусом для лечения почечно-клеточного рака была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного открытого клинического исследования с участием 153 пациентов с неоперабельным прогрессирующим или метастатическим почечно-клеточным раком после одной предшествующей линии таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов. Конечными точками оценки эффективности были ВБП, а также ОВ и ЧОО по оценке исследователя в группе, получавшей комбинацию ленватиниба с эверолимусом, по сравнению с монотерапией эверолимусом, а также группа монотерапии ленватинибом сравнивалась с монотерапией эверолимусом. Удлинение интервала QТ. Исследование влияния ленватиниба на интервал QТ у здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз ленватиниба 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QТ/QTс, однако случаи удлинения интервала QТ/QTс чаще встречались в группе ленватиниба по сравнению с группой плацебо. Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени и почек, а также взрослых пациентов с солидными опухолями. Всасывание. Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmах) составляет примерно 1-4 часа после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальных концентраций препарата в плазме крови замедлялось на 2 часа. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако, данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85 %. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70,4 %) и обезьян (78,4 %). Распределение. В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировалась от 98 до 99 % (0,3-30 мкг/мл мезилата). Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени - с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro В крови и в плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1-10 мкг/мл мезилата). Ленватиниб является субстратом Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВСRР) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, ОСТ2, МАТЕ1, МАТЕ2-К) или белка-переносчика солей желчных кислот (ВSЕР). Медиана кажущегося объема распределения (Vz/F) первой дозы у пациентов варьировала от 50,5 л до 92 л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3,2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося объема распределения в стационарном состоянии (Vz/Fss), в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43,2 л до 121 л. Метаболизм. В исследованиях in vitro было показано, что изофермент СYРЗА4 является преобладающей (> 80 %) изоформой цитохрома Р450, участвующей в Р450- опосредованном метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vitro показано, что вклад путей метаболизма, отличных от Р450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vitro индукторы и ингибиторы изофермента СYРЗА4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2’ и М3' (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба, соответственно, при участии альдегидоксидазы. По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 часов после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97 % радиоактивности, тогда как метаболит М2 - лишь 2,5 %. Анализ площади под кривой «концентрация-время» АUС(0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 % и 64 % от общей радиоактивности плазмы и цельной крови, соответственно. Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные установленные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYРЗА4, конъюгацию с глутатионом при элиминации О-ариловой (хлорфениловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуется с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека. Исследование белков-переносчиков in vitro. Для следующих транспортных белков (ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2) клинически значимое ингибирование было исключено на основе окончания сбора данных о половине максимальной концентрации, вызывающей ингибирование IС50> 50 х Сmах несвязанных (или взаимосвязь отсутствует). Ленватиниб показал минимальную, либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и ВСКР-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось. Ленватиниб показал минимальный, либо отсутствующий ингибирующий эффект на ОАТР1ВЗ и МАТЕ2-К. Ленватиниб ингибирует МАТЕ1 в течение недели и не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека. Выведение. После достижения Сmах, концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. Период полувыведения ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 часов. После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 - через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17 % от дозы), за которым следовали метаболиты М2’ (около 11 % от дозы) и М2 (около 4,4 % от дозы). Линейность/Нелинейность. Пропорциональность показателей дозе препарата и накопление препарата в организме. У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба один раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (Сmах и АUС) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг один раз в сутки. В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (Rас) варьировалась от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Пациенты с печеночной недостаточностью: Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. Медиана периода полувыведения препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности и варьировалась от 26 до 31 часа, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16 %). Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей АUСо-t и АИСо-inf пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности составлял приблизительно 119 %, 107 % и 180 % (соответственно) от уровня экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени. Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с печеночной недостаточностью). Пациенты с почечной недостаточностью: Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю АUСо-inf, У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составлял 101 %, 90% и 122% (соответственно) от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с почечной недостаточностью). Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности: Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность (японская и европейская популяции в сравнении с другими) не оказывают существенного влияния на клиренс препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети: Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Сводная информация по безопасности. Профиль безопасности ленватиниба основан на данных, полученных на 452 пациентах с дифференцированным раком щитовидной железы и 496 пациентах с гепатоцеллюлярным раком, что позволяет характеризовать только общие нежелательные реакции у данных пациентов. Профиль безопасности ленватиниба в комбинации с эверолимусом основан на данных, полученных на 62 пациентах, что позволяет охарактеризовать только общие нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточным раком. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (> 30 % случаев), включали артериальную гипертензию (68,6 %), диарею (62,8 %), снижение аппетита (51,5 %), снижение массы тела (49,1 %), утомляемость (45,8 %), тошноту (44,5 %), протеинурию (36,9 %), стоматит (35,8 %), рвоту (34,5 %), дисфонию (34,1 %), головную боль (34,1 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (32,7 %). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом (см. раздел «С осторожностью»). Большинство нежелательных реакций степени тяжести 3 и 4 возникали в течение первых 6 месяцев терапии, за исключением диареи, которая возникала на всем протяжении терапии, а также снижения массы тела, для которого с течением времени отмечался эффект накопления. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушения функции почек и почечная недостаточность (2,4 %), тромбоэмболии артерий (3,9 %), сердечная недостаточность (0,7 %), кровотечение во внутричерепной опухоли (0,7 %), синдром обратимой задней энцефалопатии / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (0,2 %), печеночная недостаточность (0,2 %), и артериальные тромбоэмболии (острое нарушение мозгового кровообращения (1.1%), транзиторная ишемическая атака (0,7 %) и инфаркт миокарда (0,9 %). Среди 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1 % случаев и к полной отмене препарата - в 19,5 % случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5 % пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, острое нарушение мозгового кровообращения, диарею и тромбоэмболию легочной артерии. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (> 30 % случаев), включали артериальную гипертензию (44,0 %), диарею (38,1 %), снижение аппетита (34,9 %), утомляемость (30,6 %) и снижение массы тела (30,4 %). Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были печеночная недостаточность (2,8 %), печеночная энцефалопатия (4,6 %), кровотечение из варикозных вен пищевода (1,4 %), внутримозговое кровоизлияние (0,6 %), тромбоэмболии артерий (2,0 %), включая инфаркт миокарда (0,8 %), церебральный инфаркт (0,4 %), острое нарушение мозгового кровообращения (0,4 %) и случаи нарушения функции почек и почечная недостаточность (1,4 %). Среди 496 пациентов с гепатоцеллюлярным раком, нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 62,3 % случаев и к полной его отмене - в 20,2 % случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы (более чем у 5 % пациентов), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром ЛПЭ и снижение количества тромбоцитов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене ленватиниба, являлись печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность. Пациенты с почечно-клеточным раком. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточным раком и дифференцированным раком щитовидной железы (> 30 % случаев), включали диарею (80,6 %), артериальную гипертензию (70,1 %)*, утомляемость (59,7 %), снижение аппетита (53,7 %), снижение массы тела (52,6 %)*, рвоту (48,4 %), тошноту (45,2 %), протеинурию (38,9 %)*, стоматит (36,9 %)*, головную боль (35,8 %)*, дисфонию (35,6 %)*, синдром ЛПЭ (34,1 %)*, периферический отек (33,9 %) и гиперхолестеринемию (30,6 %). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом (см. раздел «С осторожностью»; * - данные относятся к пациентам с дифференцированным раком щитовидной железы). Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11,3 %), тромбоэмболии артерий (3,9 %)*, сердечная недостаточность (1,6 %), внутримозговое кровоизлияние (1,6 %), кровотечение во внутричерепной опухоли (0,7 %)*, синдром обратимой задней энцефалопатии / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (0,2 %)*, печеночная недостаточность (0,2 %)* (* - данные относятся к пациентам с дифференцированным раком щитовидной железы). В клинических исследованиях у пациентов с почечно-клеточным раком нежелательные реакции приводили к снижению доз препаратов в 67,7 % случаев и к полной их отмене - в 18 (29,0 %) случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые приводили к снижению доз (более чем у 5 % пациентов) в группе терапии ленватинибом и эверолимусом, являлись диарея (21,0 %), тромбоцитопения (6,5 %) и рвота (6,5 %). Список нежелательных реакций. В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, гепатоцеллюлярным раком и почечно-клеточным раком были выявлены схожие нежелательные реакции. При терапии комбинацией ленватиниба с эверолимусом чаще встречались следующие нежелательные реакции в сравнении с монотерапией ленватинибом: гипотиреоз (включая повышение уровня ТТГ в крови), гиперхолестеринемия и тяжелая диарея. Категория частоты побочных реакций представляет собой наиболее консервативную оценку частоты из трех отдельных популяций. Частота возникновения определялась как: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 < 1/10), нечасто (> 1/1000 < 1/100), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - нфекция мочевыводящих путей; нечасто - перинеальный абсцесс. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови), лейкопения (включая снижение числа лейкоцитов в крови), нейтропения (включая снижение числа нейтрофилов в крови; часто - лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто - инфаркт селезёнки. Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; часто - повышение уровня ТТГ в крови. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокальциемия, гипокалиемия, снижение массы тела, снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови), гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови). Нарушения психики: очень часто - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, дисгевзия; часто - острое нарушение мозгового кровообращения; нечасто - синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, транзиторная ишемическая атака. Нарушения со стороны сердца: часто - инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, удлинение интервала QТ на электрокардиограмме, снижение фракции выброса. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечение (включая все виды кровотечений), артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления, ортостатическую гипертензию и повышение кровяного давления), артериальная гипотензия; частота неизвестна - диссекция аорты. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дисфония; часто - тромбоэмболия легочной артерии; частота неизвестна - пневмоторакс. Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто - диарея, боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, воспаление полости рта (включая афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десны, изъязвление десны, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в деснах, дискомфорт в орофарингеальной области, боль в орофарингеальной области, дискомфорт языка), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; часто - фистула прямой кишки, метеоризм, повышение активности липазы, повышение активности амилазы; нечасто - панкреатит (включая острый панкреатит). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации билирубина в крови (включая гипербилирубинемию, желтуху и повышение концентрации конъюгированного билирубина), гипоальбуминемия (включая понижение концентрации альбумина в крови), повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы; часто - печеночная недостаточность (включая острую и хроническую печеночную недостаточность), печеночная энцефалопатия, (включая печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию), повышение активности щелочной фосфатазы, нарушение функции печени, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, холецистит; нечасто - повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно- индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейчень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, алопеция; часто - гиперкератоз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия; часто - эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, острое повреждение почек, некроз почечных канальцев), нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови; частота неизвестна - нефротический синдром. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, астения, периферический отек; часто - чувство дискомфорта; частота неизвестна - не гастроинтестинальная фистула (все случаи образования фистул вне желудочно- кишечного тракта, включая трахеальные, трахеоэзофагеальные, эзофагеальные, фистулы женских половых путей и кожные фистулы), нарушение заживления ран. Описание отдельных нежелательных реакций. (см. также раздел «С осторожностью»). Артериальная гипертензия. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) была зарегистрирована у 72,8 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0 % пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения реакции у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Реакции 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения ленватинибом (13,0 % пациентов) или снижения дозы препарата (13,4 % пациентов). У 1,1 % пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком артериальная гипертензия (включая артериальную гипертензию, повышение артериального давления, повышение диастолического артериального давления и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44,5 % пациентов, получавших ленватиниб, артериальная гипертензия 3-й степени тяжести у 23,5 % пациентов. Медиана продолжительности времени до возникновения реакции у пациентов из группы ленватиниба составляла 26 дней. В большинстве случаев имело место улучшение состояние после временной приостановки лечения ленватинибом (3,6 % пациентов) или снижения дозы препарата (3,4 % пациентов). У одного (0,2 %) пациента артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком артериальная гипертензия была зарегистрирована у 41,9% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 12,9 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10,0 % пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4,9 и 6,9 недель соответственно. Протеинурия. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1 % пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9 % пациентов) или снижения дозы препарата (10,7 % пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8 % пациентов. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком протеинурия была зарегистрирована у 26,3 % пациентов, получавших ленватиниб, протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 5,9 % пациентов. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,1 недель. В большинстве случаев имело место выздоровление после временной приостановки лечения ленватинибом (6,9 % пациентов) или снижения дозы препарата (2,5 % пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,6 % пациентов. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком протеинурия была зарегистрирована у 30,6 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14,0 % пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6,1 и 20,1 недель соответственно. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4,8 % пациентов. Нарушение функции почек или почечная недостаточность. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы у 5,0 % пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность, и у 1,9% - нарушение функции почек (включая 3,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе плацебо у 0,8 % пациентов произошло нарушение функции почек и почечная недостаточность (включая 0,8 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком у 7,1 % пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность / нарушение функции почек. Случаи 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 1,9 % пациентов, получавших ленватиниб. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком у 8,1 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, развилась почечная недостаточность, и у 3,2 % - нарушение функции почек (включая 9,7 % случаев 3-й степени тяжести). В группе монотерапии эверолимусом почечная недостаточность развилась у 2.0 % пациентов (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести). Сердечная дисфункция. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы сообщалось о снижении фракции выброса сердечной недостаточности у 6,5 % пациентов, получавших ленватиниб (включая 1,5 % случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 2,3 % пациентов в группе плацебо (случаев 3-й степени тяжести и выше не зафиксировано). Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, принимавших ленватиниб, сердечная дисфункция (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) сообщалась у 0,6 % пациентов (у 0,4 % - случаи 3-й степени тяжести и выше), получавших ленватиниб. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком сообщалось о снижении фракции выброса сердечной недостаточности у 4,8 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 3,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 4,0 % пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения снижении фракции выброса сердечной недостаточности любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 15,7 и 32,8 недель соответственно. Синдром обратимой задней эниефалопатии / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы зафиксирован 1 случай синдрома обратимой задней энцефалопатии (2-й степени тяжести) в группе пациентов, получавших ленватиниб, и ни одного случая в группе плацебо. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком зафиксирован I случай синдрома обратимой задней энцефалопатии (2-й степени тяжести) в группе пациентов, получавших ленватиниб. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком зафиксирован 1 случай синдрома обратимой задней энцефалопатии (3-й степени тяжести) в группе пациентов, получавших ленватиниб, произошедший после 18,4 недель терапии. В группе пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, и в группе монотерапии эверолимусом ни одного случая не зафиксировано. Среди 1823 пациентов, получавших ленватиниб, было зафиксировано 5 случаев (0,3 %) синдрома обратимой задней энцефалопатии (включая 0,2 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести), все из которых разрешились после прекращения и/или приостановки терапии. Гепатотоксическое действие. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6 % пациентов из группы ленватиниба и 1,5 % пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени - аланинаминотрансферазы (7,7 % пациентов из группы ленватиниба и 0 % пациентов из группы плацебо) и аспартатаминотрансферазы (6,9 % пациентов из группы ленватиниба и 1,5 % пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9 % пациентов из группы ленватиниба и 0 % пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 недели. Реакции со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8 % пациентов, получавших плацебо. Реакции со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6 % пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 2,7 % пациентов и к полной отмене препарата - у 0,4 % пациентов. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение концентрации билирубина в крови (14,9 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (13,7 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (11,1 %), гипоальбуминемию (9,2 %), печеночную энцефалопатию (8,0 %), повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (7,8 %) и повышение активности щелочной фосфатазы крови (6,7 %). Медиана продолжительности времени до возникновения гепатотоксических нежелательных реакций составляла 6,4 недель. Гепатотоксические нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 26,1 % пациентов, получавших ленватиниб. Печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 3,2 % пациентов (все случаи 3-й степени тяжести и выше). Печеночная энцефалопатия (включая смертельные исходы) наблюдалась у 8,0 % пациентов (в том числе 4,8 % были 3-й степени тяжести и выше). Гепатотоксические нежелательные реакции приводили к временной приостановке лечения у 12,2 % пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 7,4 % пациентов и к полной отмене препарата - у 5,5 % пациентов. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (аланинаминотрансферазы - в 9,7 % случаев, аспартатаминотрансферазы - в 4,8 % случаев, щелочной фосфатазы - в 4,8 % случаев и билирубина - в 3,2 % случаев). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6,7 и 14,2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3,2 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1,6 % и 1,6 % случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3,2 % пациентов. Среди 1327 пациентов, получавших ленватиниб по показаниям, отличным от гепатоцеллюлярного рака в монотерапии, печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 4 пациентов (0,3 %), поражения печени у 2 пациентов (0,2 %), острый гепатит у 2 пациентов (0,2 %) и гепатоцеллюлярные повреждения у 1 пациента (0,1 %). Тромбоэмболии артерий. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 5,4 % пациентов из группы ленватиниба и у 2,3 % пациентов из группы плацебо. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 2,3 % пациентов, получавших ленватиниб. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком, случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 1,6 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Время до возникновения составило 69,6 недель. В группе эверолимуса тромбоэмболии артерий зафиксированы у 6,0 % пациентов (включая 4,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Среди 1823 пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии в клинических исследованиях, было выявлено 10 (0,5 %) случаев тромбоэмболии артерий (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев острого нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом. Кровотечения. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы кровотечения были зарегистрированы у 34,9% (включая 1,9 % случаев 3-й степени тяжести и выше) пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3 % (включая 3,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше) пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на >0,75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11,9%), гематурию (6,5 %), кровоподтек (4,6 %), кровотечение из десен (2,3 %), гематохезию (2,3%), кровотечение из прямой кишки (1,5%), гематому (1,1%), геморроидальное кровотечение (1,1 %), кровотечение из гортани (1,1 %), петехию (1,1 %) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8 %). В данном исследовании зафиксирован 1 случай внутричерепного кровоизлияния с летальным исходом среди 16 пациентов с метастазами в головном мозге до начала исследования, получавших ленватиниб. Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10,1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 % и 3,8 %), нежелательных реакций, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1% и 1,5%), а также нежелательных реакций, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 % и 3,8 %) или к снижению его дозы (0,4 % и 0 %). Пациенты с гепатоцеллюляриым раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюляриым раком, кровотечения были зарегистрированы у 24,6 % пациентов, получавших ленватиниб, 5,0 % из которых были 3-й степени тяжести и выше. Случаи 3-й степени тяжести наблюдались у 3,4 % пациентов, 4-й степени тяжести - у 0,2 % пациентов и 7 пациентов (1,5 %) имели нежелательные реакции 5 степени тяжести, включая геморрагический инсульт, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кишечное кровотечение и кровотечение из тканей опухоли. Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,9 недели. Кровотечения приводили к приостановке терапии ленватинибом у 3,2 %, к снижению его дозы - у 0,8 % и к полной отмене препарата - у 1,7 % пациентов. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком, кровотечения были зарегистрированы у 38,7 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2,0 %, включали: носовое кровотечение (22,6 %), гематурию (4,8 %), гематому (3,2 %) и желудочное кровотечение (3,2 %). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 10,2 и 7,6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4.8 %. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3,2 % , пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Был зарегистрирован один случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и один случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии. Среди 1327 пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии по показаниям, отличным от гепатоцеллюлярного рака, случаи кровотечений 3-й степени тяжести и выше были зафиксированы у 2,0 % пациентов, у 3 (0,3 %) пациентов возникли с кровотечения 4- й степени тяжести и у 8 (0,6 %) пациентов - кровотечения 5-й степени тяжести, включая артериальное кровотечение, геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в опухоль головного мозга, гематемезис, мелену, кровохаркание и кровотечение из тканей опухоли. Гипокальциемия. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6 % пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4- й степени тяжести имела место у 5,0 % пациентов, получавших ленватиниб, и ни одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев реакция устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 % и у 1,1 % пациентов, соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, случаи реакций 3-й степени тяжести наблюдались у 1,1 % пациентов и составили 0,4 %. Случай гипокальциемии, потребовавший прерывания терапии ленватинибом, имел место у одного пациента (0,2 %) и не было отмечено случаев коррекции дозы или полной отмены препарата. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 3,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0 % пациентов, получавших эверолимус (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 28,3 и 45,9 недель соответственно. Зарегистрирован один случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене. Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9 % пациентов из группы ленватиниба и у 0,8 % пациентов из группы плацебо. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9 % пациентов из группы ленватиниба. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком, случаи перфоративного аппендицита (3-й степени тяжести) зафиксированы у 1,6 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и ни у одного из пациентов в группе монотерапии ленватинибом или эверолимусом. Образование не гастроинтестинапъных фистул. При терапии ленватинибом сообщалось о случаях образования фистул, включая случаи с летальным исходом. Наблюдались случаи образования фистул в органах, отличных от желудка или кишечника при применении по различным показаниям. О подобных случаях сообщалось в различное время: от 2 недель до более 1 года от начала терапии ленватинибом (медиана составила около 3 месяцев). Удлинение интервала QТ. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы случаи удлинения интервала QТ/QTс зафиксированы у 8,8 % пациентов из группы ленватиниба и у 1,5 % пациентов из группы плацебо. Частота встречаемости удлинения интервала QТ более чем на 500 мс составила 2 % в группе ленватиниба и ни одного в группе плацебо. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком случаи удлинения интервала QТ/QTс зафиксированы у 6,9 % пациентов из группы ленватиниба. Случаи удлинения интервала QТсF до значения более 500 мс составили 2,4 %. Пациенты с почечно-клеточным раком. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком, случаи удлинения интервала QТс более чем на 60 мс зафиксированы у 11 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Случаи удлинения интервала QTс до значения более 500 мс зафиксированы у 6 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Случаев удлинения интервала QТс до значения более 500 мс или более чем на 60 мс в группе монотерапии эверолимусом не зафиксировано. Повышение уровня ТТГ в крови. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы уровень ТТГ на этапе включения в исследование составлял 0,5 м ед./л или менее у 88 % пациентов. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 57 % случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб, против 14 % случаев в группе плацебо. В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком уровень ТТГ на этапе включения в исследование был ниже верхнего предела нормы у 89,6 % пациентов. У пациентов, получавших ленватиниб, с нормальным уровнем ТТГ в 69,6 % случаев наблюдалось его повышение. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком гипотиреоз был зарегистрирован у 24 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и у 2 % пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза были 1-й или 2-й степени тяжести. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 60,5 % случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом. Диарея. В ходе основного клинического исследования Фазы III у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы случаи диареи зафиксированы у 67,4 % пациентов из группы ленватиниба (включая 9,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 16,8 % пациентов из группы плацебо (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с гепатоцеллюлярным раком случаи диареи зафиксированы у 38,7 % пациентов из группы ленватиниба (включая 4,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше). В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточным раком, случаи диареи зафиксированы у 80,6 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 21,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 34,0 % пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого проявления диареи любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4,1 и 8,1 недель соответственно. Диарея была наиболее частой причиной снижения дозы препаратов, приостановки лечения и была устойчивой, несмотря на снижение дозы. У одного пациента диарея привела к отмене лечения. Дети. Клинических данных по применению для данной группы недостаточно. Пациенты пожилого возраста. Пациенты в возрасте старше 75 лет с дифференцированным раком щитовидной железы, имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации. Пациенты в возрасте старше 75 лет с гепатоцеллюлярным раком, имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии, протеинурии, снижения аппетита, астении, дегидратации, головокружений и печеночной энцефалопатии. Нежелательные явления, связанные с тромбоэмболией артерий, также наблюдались чаще у данной группы пациентов. Данных по применению у пациентов в возрасте старше 75 лет с почечно-клеточным раком недостаточно. Половая принадлежность. У пациентов женского пола с дифференцированным раком щитовидной железы наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул. У пациентов женского пола чаще наблюдалась гипертензия, утомляемость и удлинение интервала QТ на ЭКГ. Печеночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола. Расовая принадлежность. В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, тогда как пациенты европеоидной расы имели большую частоту возникновения утомляемости, печеночной энцефалопатии и острого повреждения почек. Данных по применению у пациентов азиатской расы с почечно-клеточным раком недостаточно. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование, была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты). У пациентов с почечно-клеточным раком с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов дегидратации, утомляемости и артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести. У пациентов с почечно-клеточным раком с наличием диабета на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензииЗ-й или 4-й степени тяжести, гипертриглицеридемии и острой почечной недостаточности. У пациентов с почечно-клеточным раком с наличием диабета на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензииЗ-й или 4-й степени тяжести, гипертриглицеридемии и острой почечной недостаточности. Пациенты с показателем 6 баллов по шкале Чайлд-Пью по сравнению с теми, у кого исходный показатель составил 5 баллов, имели более высокую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Случаи гепатотоксичности и кровотечений также наблюдались чаще у таких пациентов. Данных по применению у пациентов с почечно-клеточным раком с нарушением функции печени на этапе включения в исследование недостаточно. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще обнаруживались артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QТ, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени. У пациентов с гепатоцеллюлярным раком с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще обнаруживались утомляемость, гипотиреоз, дегидратация, диарея, снижение аппетита, протеинурия и печеночная энцефалопатия. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек и тромбоэмболии артерий. У пациентов с почечно-клеточным раком с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще наблюдалась утомляемость 3-й степени тяжести. Пациенты с массой тела менее 60 кг. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с пониженной массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии 3-й или 4-й степени тяжести, гипокальциемии и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести. Данных по применению у пациентов с массой тела менее 60 кг с почечно-клеточным раком недостаточно.

Максимальные дозы ленватиниба, изученные клинически, составили 32 мг и 40 мг в сутки. Также в ходе клинических исследований наблюдались случаи ошибочного приема в разовых дозах от 40 до 48 мг. Эти случаи сопровождались возникновением таких нежелательных реакций, как артериальная гипертензия, тошнота, диарея, усталость, стоматит, протеинурия, головная боль и обострение синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Также сообщалось о случаях передозировки ленватиниба, включая его однократное применение в дозах от 6 до 10 раз превышающих рекомендованные суточные дозы. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности), либо протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях. Симптомы и лечение. Специфический антидот при передозировке ленватиниба отсутствует. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием препарата и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию.

Влияние ленватиниба на ферменты цитохрома Р450 или УДФ-глюкуронозилтрансферазу. Ленватиниб не считается сильным индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 или УДФ-глюкуронозилтрансферазы. На основе моделирования физиологически основанной фармакокинетической модели, разработанной для ленватиниба, не существует прогнозируемого значимого риска лекарственного взаимодействия между ленватинибом и мидазоламом (субстратом СYРЗА4) или репаглинидом (субстратом СYР2С8) в дозе ленватиниба 24 мг. Это также подтвердилось в клиническом исследовании, определяющем влияние ленватиниба на мидазолам, у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов. Ленватиниб можно применять совместно без корректировки дозы с ингибиторами изофермента СYРЗА, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВСRР). Ленватиниб можно применять совместно без корректировки дозы с индукторами изофермента СYРЗА и Р-гликопротеина на основании результатов исследования, в котором здоровым добровольцам вводили многократные дозы рифампицина (600 мг в течение 21 дня) и однократную дозу Ленватиниба (24 мг в день 15). Влияние индукции изофермента СYРЗА оценивали путем сравнения параметров фармакокинетики ленватиниба после введения однократной и многократных доз рифампицина. Величина АUС и Сmах ленватиниба уменьшались на 30 % и 15 % соответственно после сильной индукции в отсутствие острого ингибирования Р-гликопротеина. Это подтверждается данными популяционного исследования фармакокинетики, в результате которого индукторы изофермента СУРЗА4 увеличивали кажущийся клиренс ленватиниба на 30%. Препараты, меняющие кислотность желудочного сока. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов, получавших ленватиниб в дозе до 24 мг один раз в сутки, препараты, повышающие рН желудочного сока (блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антациды), не оказывали значительного влияния на экспозицию ленватиниба. Пероральная контрацепция. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания »). Ингибирование ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и транспортной активности. In vitro ленватиниб проявлял ингибирующее действие на изоферменты СYР2С8 (полумаксимальная ингибирующая концентрация (IС50) 10,1 мкмоль/л), слабое ингибирующее действие на изоферменты СYРIА2, СYР2В6, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 и СYРЗА и практически не оказывают ингибирующего действия на изоферменты СYР2А6 и СYР2ЕI в микросомах печени человека. Наблюдалось зависящее от времени ингибирование ленватинибом образования I-гидроксимидазолама из мидазолама (субстрата СYРЗА. В микросомах печени человека ленватиниб непосредственно ингибировал изоферменты УДФ-глюкуронозилтрансферазы IАI и 1А4, но практически не обнаруживал признаков ингибирования IА6, 1А9 и 2В7. Обработка культивируемых человеческих гепатоцитов ленватинибом в концентрации до 3 мкмоль/л не показала индуцирующей активности на изоферменты УДФ-глюкуронозилтрансферазы IА1, IА4, IА6, IА9 и 2В7 или их экспрессию мРНК. Ленватиниб проявлял ингибирующую активность на переносчики органических анионов ОАТ1, ОАТЗ, переносчики органических катионов ОСТ1, ОСТ2, белок-переносчик органических анионов ОАТРIВI и помпу экспорта желчных солей (ВSЕР), но проявлял минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность на ОАТРIВЗ и белок множественной резистентности и выведения токсинов 2 (МАТЕ2) -К. Ленватиниб слабо ингибирует МАТЕ1. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы (АО) (IС5О> 100 мкмоль/л). Индукция ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и транспортной активности. Обработка культивированных гепатоцитов человека ленватинибом в концентрации до 3 мкмоль/л слегка увеличивала активность изофермента СYРЗА (в не менее, чем 1,54 раза) и экспрессию мРНК изофермента CYРЗА4 (в не менее, чем 1,65 раза). Влияния на активность изоферментов СYРIАI, СYРIА2, СYР2В6 и СYР2С9 или экспрессию мРНК не наблюдалось. Iп vitro, ленватиниб не индуцирует активность изоферментов УДФ- глюкуронозилтрансферазы IАI, IА4, IА6, IА9 и 2В7 или экспрессию мРНК.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за нежелательных эффектов, таких как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.