Инструкция по применению Мулмилида капсулы 5мг

Действующее вещество: леналидомид (премикс) [леналидомид (повидан нрсмикс)] 10 мг, содержит леналидомид 5 мг, повидон К30 5 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая Avicel PH-200 33 мг, маннитол 14 мг, кроскармеллоза натрия 2,4 мг, магния стеарат 0,6 мг.

В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой. Для поддерживающею лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана транеплантация гемопоэтических стволовых клеток. В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии. Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делении 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений. Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны. В комбинации с ритуксимабом (анти-CD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны. У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.

Лечение препаратом необходимо проводить под наблюдением врача- химиотерапевта. Для всех показаний, указанных ниже: Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Изменение дозы в ходе лечения иди его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить. В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста. Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время. Препарат предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках. Леналнломил в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой: Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1.0 x 10(9)/л и или число тромбоцитов <50 x 10(9)/л. Рекомендуемая начальная доза лен ал идо мила составляет 25 мг один раз в день внутрь, либо: 1) с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла лечения, или 2) с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения. Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1,3 мг/м2: площади поверхности тела) два раза в неделю в 1,4,8 и 11 дни каждого 21- или 28-дневного цикла Рекомендуемая доза дексаметазона составляет: 1) 20 мг один раз в день внутрь в дни 1. 2. 4. 5. 8. 9. 11 и 12 или 2) 40 мг один раз в день внутрь с 1 по 4 и с 9 по 12 день каждого цикла. Рекомендуется до 8 повторных 21-дневных или 6 повторных 28-дневных циклов (24 недели начальной терапии). У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии. Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания: Продолжают прием леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с I по 21 день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1 8. 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. Пошаговое снижение дозы леналидомид: начальная доза - 25 мг; доза 1 уровня - 20 мг; доза 2 уровня - 15 мг; доза 3 уровня - 10 мг; доза 4 уровня - 5 мг; доза 5 уровня - 2,5 мг* или 5 мг каждые 48 ч. * Для обеспечения указанного режима дозирования (2.5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2.5 мг». Тромбоцитопения: количество тромбоцитов снизилось до <30 х 10(9)/л восстановилось до >/=50 х10(9)/л: приостановить лечение лоналидомидом. Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день. Каждое последующее снижение тромбоцитов < 30 х 10(9)/л восстановилось до >/=50 х10(9)/л: Приостановить лечение леналидомидом. Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день. Нейтропения: Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снизилось до 0,5 х 10(9)/л или фебрильная нейтропения (лихорадка с те мпературой тела 38 С; < 1 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) восстановилось до >/=1 х < 10(9) л: возобновить лечение в дозе уровня -1 один раз в день. Каждое последующее снижение АЧН 0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Восстановилось до >/=1 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день. На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида. Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0 х 10(9)/л и/или число тромбоцитов <75 х 10(9)/л. Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости. Тромбоцитопения: Количество тромбоцитов снизилось до <30 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Количество тромбоцитов восстанавливалось до >/=30 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня - 1 один раз в день. Каждое последующее снижение тромбоцитов <30 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Количество тромбоцитов восстановилось до >/=30 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день. Нейтропения: АЧН снизилось до < 0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом; восстановилось АЧН до >/=0,5 х 10(9)/л: возобновить лечение в дозе уровня - 1 один раз в день. Каждое последующее снижение < 0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом; восстановилось АЧН до >/=0,5 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день. На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида. Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация: Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 х 10(9)/л и/или число тромбоцитов < 50 х 10(9)/л. Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. Тромбоцитопения: Количество тромбоцитов снизилось до < 25 х 10(9)/л: прекратить лечение леналидомидом до конца цикла(а). Количество тромбоцитов восстановилось до >/= 50 х 10(9)/л: возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень). (а) - если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла. Нейтропения: Первое снижение АЧН до < 0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом; восстановилось АЧН до >/= 1 х 10(9)/л и нейтропения - единственное проявление токсичности: возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день. Восстанавливалось АЧН до >/= 0,5 х 10(9)/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ: возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня - 1 один раз в день. Каждое последующее снижение < 0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом; восстановилось АЧН до >/=0,5 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день. На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида. Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН >1,5 х 10(9)/л и число тромбоцитов >100 х 10(9)/л в начале нового цикла). Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК: Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5 х 10(9)/л и/или число тромбоцитов <75 х 10(9)/л. Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. Пошаговое снижение дозы: Начальная доза: леналидомид - 10 мг(а), мелфалан - 0,18 мг/кг, преднизолон - 2 мг/кг. Доза уровня - 1: леналидомид - 7,5 мг(#), мелфалан - 0,14 мг/кг, преднизолон - 1 мг/кг. Доза уровня - 2: леналидомид - 5 мг(а), мелфалан - 0,10 мг/кг, преднизолон - 0,5 мг/кг. Доза уровня - 3: леналидомид - 2,5 мг(#), мелфалан - не применимо, преднизолон - 0,25 мг/кг. (а) - если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе. (#) - для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг или 7,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг или 7,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2,5 мг или 7,5 мг». Тромбоцитопения: Первое снижение тромбоцитов до < 25 х 10(9)/л: прекратить лечение леналидомидом. Количество тромбоцитов восстановилось до >/= 25 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня - 1. Для каждого последующего снижения < 30 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Количество тромбоцитов восстановилось до >/= 30 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня - 2 или - 3) один раз в день. Нейтропения: Первое снижение АЧН до <0,5 х 10(9)/л(а): приостановить лечение леналидомидом. Восстановилось АЧН до >/= 0,5 х 10(9)/л и нейтропения - единственное проявление токсичности: возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день. Восстановилось АЧН до >/= 0,5 х 10(9)/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении: возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день. Каждое последующее снижение < 0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Восстановилось АЧН до >/= 0,5 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день. (а) - на усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида. ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии: Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 х 10(9)/л и/или количество тромбоцитов <75 х 10(9)/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 х 10(9)/л. Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17—20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла. Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания. Тромбоцитопения: Первое снижение количества тромбоцитов < 30 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Количество тромбоцитов восстановилось >/=30 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня - 1. Каждое последующее снижение количества тромбоцитов >/=30 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня - 2 или -3) один раз в день. Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день. Нейтропения: Первое снижение АЧН <0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Восстановилось АЧН >/= 0,5 х 10(9)/л и нейтропения - единственное проявление токсичности: возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день. Восстановилось АЧН >/= 0,5 х 10(9)/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении: возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня - 1 один раз в день. Для каждого последующего снижения <0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Восстановилось АЧН >/=0,5 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня - 1, -2 или -3) один раз в день. Не принимать дозы препарата ниже 5 мг один раз в день. На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида. Миелодиспластические синдромы (МДС): Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0.5 х 10(9)/л и/или количество тромбоцитов < 25 х 10(9)/л. Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Пошаговое снижение дозы: Начальная доза: 10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Доза уровня-1: 5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней. Доза уровня-2: 2,5 мг(#) один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней. Доза уровня-3: 2,5 мг(#) через день с 1 по 28 день каждые 28 дней. (#): Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2,5 мг». Тромбоцитопения: Количество тромбоцитов снизилось до <25 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Количество тромбоцитов восстановилось до >/= 25 х 10(9)/л - <50 х 10(9)/л минимум дважды за период >/= 7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до >/=50 х 10(9)/л в любой промежуток времени: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3). Нейтропения: Снизилось АЧН до < 0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом. Восстановилось АЧН до >/= 0,5 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3). Прекращение приема леналидомида: Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50 % снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/дл. Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ): Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Пошаговое снижение дозы: Начальная доза: 25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Доза уровня -1: 20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Доза уровня -2: 15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Доза уровня -3: 10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Доза уровня -4: 5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Доза уровня -5: 2,5 мг(#) один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней, 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней. (#) - Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2,5 мг». Тромбоцитопения: Количество тромбоцитов снизилось до < 50 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней. Количество тромбоцитов восстановилось до >/= 60 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня-1). Каждое последующее снижение тромбоцитов < 50 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней. Количество тромбоцитов восстановилось до >/= 60 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5. Нейтропения: АЧН снизилось до < 1 х 10(9)/л по меньшей мере в течение 7 дней или АЧН снизилось до <1 х 10(9)/л в сочетании с лихорадкой (температура тела >38,5 С) или АЧН снизилось до <0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней. АЧН восстановилось до >/= 1 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1). Каждое последующее снижение <1 х 10(9)/л по меньшей мере в течение 7 дней или снижение < 1 х 10(9)/л в сочетании с лихорадкой (температура тела >/= 38,5 С) или снижение до < 0,5 х 10(9)/л. АЧН восстановилось до >/= 1 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5. Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ): Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 х 10(9)/л и/или количество тромбоцитов <50 х 10(9)/л, если только это не вызвано инфильтрацией костного мозга при лимфоме. Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 12 циклов). Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно (в/в) каждую неделю в 1 цикле (1, 8, 15 и 22 дни) и в 1 день каждого 28-дневного цикла для 2-5 циклов. Пошаговое снижение дозы: Начальная доза: 20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Доза уровня -1: 15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Доза уровня -2: 10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Доза уровня-3: 5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней. Для коррекции дозы в результате токсичности с ритуксимабом следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. Тромбоцитопения: Количество тромбоцитов снизилось до < 50 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней. Количество тромбоцитов восстановилось до >/= 50 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1). Каждое последующее снижение тромбоцитов < 50 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней. Количество тромбоцитов восстановилось до >/= 50 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3). Не применять дозы препарата ниже уровня -3. Нейтропения: АЧН снизилось до < 1 х 10(9)/л по меньшей мере в течение 7 дней или АЧН снизилось до <1 х 10(9)/л в сочетании с лихорадкой (температура тела > 38,5 С) или АЧН снизилось до <0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней. АЧН восстановилось до >1 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1). Каждое последующее снижение АЧН <1 х 10(9)/л по меньшей мере в течение 7 дней или снижение <1 х 10(9)/л в сочетании с лихорадкой (температура тела > 38,5 С) или снижение до < 0,5 х 10(9)/л: приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней. АЧН восстановилось до > 1 х 10(9)/л: возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3). Не применять дозы препарата ниже уровня -3. На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, следует добавить Г-КСФ. Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ): Все пациенты должны получать профилактическое лечение TLS (аллопуринол, расбуриказа или аналоги в соответствии с рекомендациями медицинского учреждения) и обезвоживания (перорально) в течение первой недели первого цикла или в течение более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга TLS необходимо проводить развернутый биохимический анализ крови, назначаемый еженедельно в течение первого цикла и в соответствии с клиническими показаниями. Прием леналидомида можно продолжать (с поддержанием дозы) у пациентов с лабораторным TLS или клиническим TLS 1 степени, или на усмотрение врача снизить дозу на один уровень и продолжить прием леналидомида. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Для снижения уровня гиперурикемии может потребоваться терапия расбуриказой. Госпитализация пациента будет осуществляться по решению врача. У пациентов с клиническим TLS 2-4 степени необходимо приостановить прием леналидомида и проводить развернутый биохимический анализ крови еженедельно или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Терапия расбуриказой и госпитализация будут осуществляться по решению врача. При уменьшении степени TLS до 0 по решению врача возобновляют прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня. У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на усмотрение врача. По усмотрению врача может быть назначена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ограниченная по продолжительности терапия глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить и начать терапию НПВП, глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. Когда выраженность TFR снизится до </= 1 степени, возобновляют лечение леналидомидом в дозе того же уровня в течение оставшейся части цикла. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени. При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня, при снижении выраженности токсичности до </= 2 степени. Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN), или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) и не возобновлять после прекращения этих реакций. Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности. Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». Леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС - до 95 лет, а пациентам с МКЛ - до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация: Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование. Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще. Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет. Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии: Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы. Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет. У пациентов с МКЛ, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет. У пациентов с ФЛ или ЛМЗ, принимавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота НЛР одинакова для пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами младше 65 лет. Не отмечено различий в эффективности между двумя возрастными группами пациентов. Леналидомид выделяется, главным образом, почками. По мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии. Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек. Для пациентов с ММ, МДС, МКЛ, ФЛ или ЛМЗ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида. Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились. Множественная миелома: Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин</= КК <50 мл/мин): 10 мг один раз в день(*) (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов). Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести(КК <30 мл/мин, не требуется диализ): 7,5 мг(#) один раз в день или 15 мг через день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов). Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ): 5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов). (*) - Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости. (#) - Для обеспечения указанного режима дозирования (7,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 7,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 7,5 мг» Миелодиспластические синдромы: Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин</= КК <50 мл/мин): начальная доза: 5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов); доза уровня -1(*): 2,5 мг(#) один раз в день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов); доза уровня-2*: 2,5 мг(#) через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов). Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ): начальная доза: 2,5 мг(#) один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов); доза уровня -1(*): 2,5 мг(#) через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов); доза уровня-2(*): 2,5 мг(#) два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов). Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ) В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа: Начальная доза: 2,5 мг(#) один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов); доза уровня -1(*): 2,5 мг(#) через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов); доза уровня -2(*): 2,5 мг(#) два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов). (*) - Возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлены выше. (#) - Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2,5 мг». Лимфома из клеток мантийной зоны: почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин</= КК <50 мл/мин): 10 мг один раз в день(*) (с 1 по 21 день во время повторных 2 8-дневных циклов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ): 7,5 мг(#) один раз в день или 15 мг через день; Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ): 5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа. (*) - Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение, но не демонстрирует признаков непереносимости. (#) - Для обеспечения указанного режима дозирования (7,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 7,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 7,5 мг». Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны: Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин</= КК <60 мл/мин): 10 мг один раз в день(1,2) (с 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов). Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ): Нет доступных данных(3). Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ): Нет доступных данных(3). (1) - Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если у пациента не наблюдалось признаков непереносимости (2) - Для пациентов, получающих начальную дозу 10 мг, в случае снижения дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении или других видов токсичности 3 или 4 степени тяжести, сочтенной связанной с леналидомидом, не применять дозы препарата ниже 5 мг через день или 2,5 мг один раз в день (3) - Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести или ТСПН были исключены из исследования После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее. Фармакокинетику леналидомида не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов. Способ применения Внутрь. Капсулы препарата Мулмилида нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида. Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции. Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

Фармакодинамика: Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING Е3 убиквитинлитазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДИК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Rod). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убиквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты. В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делениями хромосомы 5). усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками-естественными киллерами (ЕК). и увеличивает число ЕК. Т-клеток и ЕК Т-клеток. При миелодиспластичсском синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антигелозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ. Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез. блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФПО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Эффективность и безопасность леналидомида были изучены в шести клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ). в двух КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной ММ. водном КИ фазы III и водном КИ фазы II при МДС. в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ фазы III и одном КИ фазы 1ПЬ при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и лимфоме клеток маргинальной зоны (ЛМЗ). Фармакокинетика: Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0.1N буферном растворе соляной кислоты. После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0.5-2 ч после однократного приема. У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой «концентрация время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%, соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20%, а Сmах на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида. пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и МКЛ. In vitro связь (14С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем составляла 23% и 29% у пациентов с ММ и здоровых добровольцев, соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01 % о г дозы) после приема ею в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата. Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450. маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9. CYP2C19. CYP2D6, CYP2E1, CYP3A иди UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферменгов. По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3: переносчиков органических анионов (ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3 полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1). переносчиков органических кaтионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2. белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) МАТЕ1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2. Исследования in vitro покачали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP. MRP2. ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1. ОАТР1В3 и ОСТ2. Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов е нормальной функцией почек составлял 90% а 4% леналидомида выводилось кишечником. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-ленатидомид и N-ацетил- ленатидомид составляют 4,59% и 1,83°» от экскрстированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и МКЛ. Специальных КИ для оценки фармакокинетики ленатидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет. не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность. нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии. Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчет КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (< 50 мл мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2.5. 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (TCПH). соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК >50 мл мин) до более 9 ч (у пациентов с КК <50 мл мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь. Значения Стал не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4 часового сеанса диализа. Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16. общий билирубин в 1 1.5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или ACT > ВГП) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности леткой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и 1яжелой степени тяжести не получено. Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33 135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ. МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов. По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75. 150 и 300 MI KI су Г крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доз;» препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 MI кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC. В исследованиях мутагенности т vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический гест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийскою хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности препарата не проводили. Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона, плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3. 10 и 20 мг кг сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг кг суд отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 MI кг сут смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз. токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. Па фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.

Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7 %), периферическая нейропатия (71,8 %), тромбоцитопения (57,6 %), запор (56,1 %), гипокальциемия (50,0 %). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналпдомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона: Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (>/=5 %) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение восемнадцати 4-х недельных циклов (Rdl8), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были: пневмония (9,8 %), почечная недостаточность, в том числе острая (6,3 %). Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %), а также мышечные судороги (20,5 %). Впервые диагностированная множественная миелома: патенты, которым не показана трансплантация получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном: Серьезными НЛР, более часто (> 5 %) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были: фебрильная нейтропения (6,0 %), анемия (5,3 %). Из НЛР чаще наблюдались при приеме MPR+R или MPR+p, чем при приеме МРр+р: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), лихорадка (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %). Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум, одну линию терапии: К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились: венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести. Следующие НЛР у пациентов с ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%). Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом. Серьезные НЛР включали: венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии); нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести. НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные судороги (16,7 %). Лимфома из клеток мантийной зоны: Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены: нейтропенией (3,6 %), ТЭ легочной артерии (3,6 %), диареей (3,6 %). Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), повышенная утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %). Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти. Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны: Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб: фебрильная нейтропения (2.8 %), ТЭ легочной артерии (2,3 %). Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2 % чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58 %), диарея (31,3 %), лейкопения (28,4 %), запор (26,1 %), повышенная утомляемость (21,6 %) и лихорадка (21.0 %). Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>/= 1/10); часто (>/= 1/100, <1/10); нечасто (>/= 1/1 000, <1/100); редко (>/= 1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), частоту неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже, согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных клинических исследований (КИ). Данные НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе: Информация по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК. получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом: Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит, грипп, гастроэнтерит, синусит, назофарингит, ринит; часто: инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции легких. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: очень часто: пневмония, инфекции с нейтропенией; часто: сепсис, бактериемия, инфекции легких , бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит, грипп, гастроэнтерит, опоясывающий лишай, инфекции. Доброкачественные, злокачественные неуточненные новообразовании (включая кисты и полипы): часто: миелодиспластический синдром. На рушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: очень часто: нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; часто: панцитопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питании: очень часто: гипокалиемия. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: гипокалиемия, дегидратация. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: парестезии; часто: периферическая нейропатия. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: головная боль. Нарушения со стороны сосудов: часто: тромбоэмболия легочной артерии. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель; часто: одышка насморк. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: одышка. Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто: диарея, запор, боль в животе, тошнота; часто: рвота, боль в эпигастрии. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: диарея, рвота, тошнота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто: отклонения в значениях показателей функциональных проб печени. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: отклонения в значениях показателей функциональных проб печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: сыпь, сухость кожи; часто: сыпь, кожный зуд. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: мышечные судороги; часто: миалгия, скелетно-мышечная боль. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: повышенная утомляемость, астения, лихорадка. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: повышенная утомляемость, астения. Сводная информация НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе: Данные получены в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном , дексаметазоном либо мелфаланом и преднизолоном: Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) назофарингит, фарингит, бронхит, ринит; часто: сепсис, инфекционные заболевания легких, инфекции мочевыводящих путей, синусит. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), воспаление подкожной клетчатки, сепсис, инфекционные заболевания легких, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекционный энтероколит. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: базалиома , плоскоклеточный рак кожи; часто: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи; нечасто: острый Т-клеточный Лейкоз базалиома, синдром лизиса опухоли Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, геморрагические нарушения , лейкопения, лимфопения; часто: фебрильная нейтропения, панцитопения; нечасто: гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; часто: фебрильная нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия; нечасто гиперкоагуляция, коагулопатия. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто: гипотиреоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гипокалиемия, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия, гипонатриемия, обезвоживание, снижение аппетита, снижение массы тела; часто: гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия. гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, обезвоживание, снижение аппетита, снижение массы тела. Нарушения психики: очень часто: депрессия, бессонница; нечасто: потеря либидо. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: депрессия, бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль; часто: атаксия, нарушение равновесия, обморок, невралгия, дизестезия. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: очень часто: периферическая нейропатия; часто: инсульт, головокружение, обморок, невралгия; нечасто: внутричерепное кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто: катаракта, нечеткость зрительного восприятия; часто: снижение остроты зрения. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: катаракта; нечасто: слепота. Нарушения со стороны сердца: часто: фибрилляция предсердий, брадикардия; нечасто: аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: острый инфаркт миокарда (ИМ), фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда. Нарушения со стороны сосудов: очень часто: тромбоэмболические нарушения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии, снижение артериального давления (АД); часто: повышение АД, экхимозы. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: очень часто: тромбоэмболические нарушения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии, снижение АД, повышение АД; часто: васкулит; нечасто: ишемия, периферическая ишемия,тромбоз внутричерепного венозного синуса. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка, носовое кровотечение , кашель; часто: дисфония. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: респираторный дистресс-синдром ,одышка, плевритическая боль в груднойклетке, гипоксия. Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто: диарея, запор, боль в животе , тошнота, рвота, диспепсия, сухость во рту, стоматит; часто: желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве), дисфагия; нечасто: колит, тифлит. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость тонкого кишечника, диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT); часто: гепатоцеллюлярное повреждение, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени, гипербилирубинемия; нечасто: печеночная недостаточность. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: холестаз, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярное повреждение, повышение уровня АЛТ, отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени; нечасто: печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: сыпь, кожный зуд; часто: крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема; нечасто: лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: сыпь; нечасто: лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: мышечная слабость, мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине), боль в конечностях, миалгия, aртралгия; часто: припухание суставов; часто: мышечная слабость, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине ); нечасто: припухание суставов. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: почечная недостаточность (включая острую); часто: гематурия, задержка мочи, недержание мочи; нечасто: приобретенный синдром Фанкони. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: нечасто: тубулярный почечный некроз. Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто: эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: повышенная утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб); часто: боль в грудной клетке, летаргия. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: очень часто: повышенная утомляемость; часто: периферические отеки, лихорадка, астения. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; часто: повышение концентрации С-реактивного белка. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто: падение, ушиб. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид: Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции). Побочные реакции 3-4 степени тяжести: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) бронхит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: очень часто тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; часто: фебрильная нейтропения. Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто: гипотиреоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: снижение аппетита; часто: перегрузка железом, снижение массы тела. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: гипергликемия, снижение аппетита. Нарушения психики: часто: изменение настроения. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головокружение, головная боль; часто: парестезии. Нарушения со стороны сердца: часто: острый инфаркт миокарда (ИМ), фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: часто: повышение артериального давления (АД), гематома; часто: венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: очень часто: носовое кровотечение. Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто: диарея, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор; часто: сухость во рту, диспепсия. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: частота: диарея, тошнота, зубная боль. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: отклонения показателей функциональных проб печени; часто: отклонения показателей функциональных проб печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: сыпь, сухость кожи, зуд. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: сыпь, зуд. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: мышечные судороги, костно-мышечная боль (в том числе боли в спине0 и боли в конечности), артралгия, миалгия. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, скелетно-мышечные боли, головную боль). Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: лихорадка. Травмы, отравление и осложнения процедур: часто: падение. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид: Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) назофарингит, пневмония; часто: синусит. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) пневмония. Новообразования доброкачественные , злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто: синдром «вспышки» опухоли. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак, базальноклеточная карцинома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; часто: фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: очень часто: тромбоцитопения, нейтропения - анемия; часто: фебрильная нейтропения, лейкопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия; часто: дегидратация. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: дегидратация, гипонатриемия, гипокальциемия. Нарушения психики: часто: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: часто: дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: периферическая сенсорная нейропатия, летаргия. Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: часто: вертиго. Нарушения со стороны сердца: Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: острый ИМЛ, сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: часто: снижение АД. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, снижение АД. Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: одышка. Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто: диарея, тошнота, рвота, запор; часто: боль в животе. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: диарея, боль в животе, запор. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: сыпь (включая аллергический дерматит), зуд; часто: ночная потливость, сухость кожи. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: сыпь. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: мышечные судороги, боль в спине; часто: артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: боль в спине, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель); часто: озноб. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: лихорадка, астения, повышенная утомляемость. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом: Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции верхних дыхательных путей; часто: пневмония, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: пневмония, сепсис, бронхит, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто: синдром «вспышки» опухоли; часто: плоскоклеточный рак кожи. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: часто: базальноклеточная карцинома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения,лейкопения; часто: лимфопения. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: очень часто: нейтропения; часто: анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: снижение аппетита, гипокалиемия; часто: обезвоживание. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: обезвоживание, гиперкальциемия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия. Нарушения психики: часто: депрессия, бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль, головокружение; часто: периферическая нейропатия, извращение вкуса; часто: обморок. Нарушения со стороны сердца: Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны сосудов: часто: снижение АД. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: очень часто: ТЭ легочной артерии, снижение АД. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка, кашель; часто: боль в ротоглотке. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: одышка. Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто: боль в животе, диарея, запор, тошнота, рвота; часто: боль в верхней части живота, диспепсия, стоматит, сухость во рту. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: боль в животе, диарея, запор, стоматит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: сыпь, кожный зуд; часто: сухость кожи, ночная потливость, эритема. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: сыпь, кожный зуд. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: мышечные судороги, боль в спине, артралгия; часто: боль в конечностях, миалгия, боль в шее. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: боль в конечностях, боль в шее. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: острая почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: лихорадка, повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто: озноб. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: повышенная утомляемость, астения. Лабораторные и инструментальные данные: часто: снижение массы тела. Побочные реакции 3-4 степени тяжести: часто: повышение уровня АЛТ. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид: Инфекционные и паразитарные заболевания: неизвестно: вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В). Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: неизвестно: вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивации вируса гепатита В). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: редко: синдром лизиса опухоли. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно: приобретенная гемофилия. Нарушения со стороны иммунной системы: редко: анафилактическая реакция; неизвестно: отторжение трансплантата паренхиматозных органов. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: редко: анафилактическая реакция. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто: гипертиреоз. Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: нечасто: легочная гипертензия. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: редко: легочная гипертензия; неизвестно: интерстициальный пневмонит. Нарушения со стороны ЖКТ: Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: неизвестно: панкреатит, перфорация ЖКТ (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит , цитолитический гепатит, холестатический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести: неизвестно: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит. Нарушении со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: ангионевротический отек; редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; неизвестно: лейкоцитокластический васкулит, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой. Леналидомид является структурным аналогом талидомида - активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном: Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8 % и 28,7 % пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0 % и 1,1 % пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3 % и 18,5 % пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом: Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1 % в сравнении с 26,7 % [16,1 % в сравнении с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4 % в сравнении с 0,7 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). У 2,2 % пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4 % пациентов в КИ IFМ 2005-02Т, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4 % в сравнении с 0,5 % [0,4 % в сравнении с 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3 % в сравнении с 0 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2.9 % в КИ IFM 2005-02. соответственно). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном: В исследовании SWOG S0777 нейтропения степени 4 тяжести наблюдалась в группе RVd реже, чем в группе сравнения Rd (2.7 % в сравнении с 5,9 %). В группах RVd и Rd была зарегистрирована аналогичная частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести (0,0 % в сравнении с 0,4 %). Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в группе RVd чаще, чем в группе сравнения Rd (17,2 % в сравнении с 9,4 %). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с дексаметазоном: При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени тяжести (8,5 % в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd 18 (лечении в течение 18 4-недельных циклов) в сравнении с 15 % в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась нечасто (0,6 % в группе Rd и Rdl8 в сравнении с 0,7% в группе МРТ). При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (8,1 % в группе Rd и Rdl8 в сравнении с 11% в группе МРТ). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном: Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени тяжести (34,1 % в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (7,8 %). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести наблюдались чаще (1,7% в группе MPR+R7MPR+P по сравнению с 0,0 % в группе МРр+р). Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (40,4 % в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (13,7%). Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0.0 %). Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 % и 1,4 %, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 % и 0,0 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Пациенты с миелодиспластическими синдромами: У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2 % пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0 % у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны: У пациентов с МКЛ чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4 % пациентов контрольной группы. Пациенты с фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ или ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3 или 4 степени тяжести (50% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, в сравнении с 12,8 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3 или 4 степени тяжести были обратимы при прерывании терапии, снижении дозы и/или поддерживающем лечении факторами роста. Кроме того, нечасто наблюдалась фебрильная нейтропения (2,8 % у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,6 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ и ЛМЗ также связано с более высокой частотой тромбоцитопении степени 3 или 4 (2,3 % у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 1,1 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Венозная тромбоэмболия: Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и МКЛ на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов. Инфаркт миокарда: У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска. Геморрагические осложнения: Геморрагические осложнения указаны в еоответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб). Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции: Имеются сообщения о развитии аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), при применении леналидомида. В литературе сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида. Первичные злокачественные опухоли другой локализации: Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): Множественная миелома: Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел «Особые указания»), ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Миелодиспластические синдромы: Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5ц и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8 % у пациентов с МДС5ц по сравнению с 17,3 % у пациентов с МДС5ц и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6 % - у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1 %), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8 %). Нарушения со стороны печени: В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Рабдомиолиз: Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами. Заболевания щитовидной железы: Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза. Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS): В ходе КИ MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0,0 % в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром >/= 7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-001 примерно у 10 % пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-001 не отмечено случаев развития TLS. В исследовании NHL-007 развитие TFR6 было зарегистрировано у 19/176 (10,8 %) пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб и у 1/180 (0,6 %) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большая часть случаев TFR (18 из 19) была зарегистрирована в группе леналидомид/ритуксимаб и возникла в течение первых двух циклов лечения. TFR степени 3 степени тяжести наблюдался у одного пациента из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного пациента группы плацебо/ритуксимаб. В исследовании NHL-008 TFR наблюдался у 9/222 (4,1 %) пациентов; (зарегистрированы 4 случая 1 степени тяжести и 5 случаев - 2 степени тяжести); один зарегистрированный случай был сочтен серьезным. В исследовании NHL-007 TLS возник у двух пациентов (1,1 %) из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного из пациентов с ФЛ, получавших плацебо/ритуксимаб; ни у одного пациента не зарегистрированы НЛР степени 3 или 4. В исследовании NHL-008 TLS возник у одного пациента (0,5 %). Это единственная НЛР была идентифицирована как серьезная НЛР 3 степени тяжести. В исследовании NHL-007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом по причине возникновения TFR или TLS. Заболевания ЖКТ: Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном. Не проводились исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе, гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности. Не отмечено влияние леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого однократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом. Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/день увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14 % с доверительным интервалом 90% (0,52 %-28,2 %). Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина. Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения. Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/сутки) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/сутки. Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не его ингибитором. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сутки). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

С осторожностью: у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) в возрасте 75 лет и старше; у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью; у пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном); при совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами: с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям: с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно. с препаратами. обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном; у пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой; у пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген указания»). Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналндомида должно осуществляться в строгом соответствии с Мерами по предупреждению беременности, за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналндомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партером пациента, получающего леналидомид. ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользования презервативами в точение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партер беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию. Леналидомид структурный аналог талидомида. который является известным тератогеном. Известно, что прием галндомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода. Исследование влияния леналндомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0.5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма). Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали сходные с описанными ранее для талидомида. Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида. ею прием противопоказан во время беременности. Неизвестно, поступает ли леналндомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено. Результат исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200 500 раз терапевтические дозы для человека 25 мг и 10 мг. соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей. При назначении леналидомида в комбинации с другими лекарственными препаратами, перед началом терапии следует предварительно ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата. Леналидомид - структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида. При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен. Неукоснительное соблюдение всех Мер по предупреждению беременности распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие. Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов: возраст >/=50 лет и длительность естественной аменореи >/=1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала); ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом; двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе; генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки. Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия: Женщина: должна понимать ожидаемое тератогенное действие леналидомида на плод; должна погашать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения; должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи у женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом; быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции; должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность; должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность; должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб; должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом. Применение у мужчин: Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия: мужчина: должен понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом; должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение не менее 7 дней после приостановки и/или завершения лечения; должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу. Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен: убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Мер по предупреждению беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию; получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанных Мер по предупреждению беременности. Правила контрацепции: Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода. Следующие примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции: Подкожные гормональные импланты. Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС). Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата. Перевязка маточных труб. Вазэктомия партнера (подтвержденная двумя отрицательными анализами семенной жидкости). Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел). В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени - пациенткам с ММ, МДС и МКЛ, которые получают монотерапию леналидомидом. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4 6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона. Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей. Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки. В соответствии с местной практикой тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии. До начала лечения: Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии. Продолжение и окончание лечения: Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу. Дополнительные меры предосторожности: Пациенты не должны передавать препарат Мулмилида другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения. Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение не менее 7 дней после его окончания. Медицинские работники и лица, осуществляющие уход, должны носить одноразовые перчатки при обращении с банкой или капсулами. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует прикасаться к банке или капсулам. Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата: чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Мерами по предупреждению беременности. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам - на срок до 12 недель. Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, принимавших леналидомид, в частности, у лиц, имевших факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии). У пациентов с ММ комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном ассоциировалась с повышенным риском венозных ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и МКЛ ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у пациентов с ММ в составе комбинированной терапии. У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом. Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, в том числе и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о применении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом. У пациентов, получавших леналидомид, сообщалось о случаях легочной гипертензии, иногда со смертельным исходом. Пациентов следует обследовать на предмет признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний до начала и во время терапии леналидомидом. Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с МКЛ мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем - перед началом каждого следующего цикла. При необходимости доза препарата может быть снижена. В случае развития нейтропении, целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном: Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8 % и 28,7 % пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0 % и 1,1 % пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии или снижение дозы. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3 % и 18,5 % пациентов в КИ РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом: НЛР в ходе КИ CALGB 100104 включали в себя явления, зафиксированные после введения высокой дозы мелфалана и ТГСК (ВДМ/ТГСК), а также явления в период поддерживающей терапии. Второй анализ выявил явления, возникшие после начала поддерживающей терапии. В КИ IFM 2005-02 были зафиксированы ИРЛ только за период поддерживающей терапии. В общем, нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в двух КИ, оценивающих поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ, после ТГСК (32,1 % в сравнении с 26,7 % [16,1% в сравнении с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 16,4 % в сравнении с 0,7 % в КИ IFM 2005-02. соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были отмечены у 2,2 % у пациентов в КИ CALGB 100104 и у 2.4 % пациентов в КИ IFM 2005-02, соответственно. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в обоих КИ (0,4 % в сравнении с 0,5 % [0,4 % в сравнении с 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3 % в сравнении с 0 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы. Тромбоцитопения 3 или 4 степени отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2,9 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. «Побочное действие. Геморрагические осложнения»). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном: Частота развития нейтропении 4 степени тяжести была ниже у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (RVd), в сравнении с группой лечения Rd (2,7 % в сравнении с 5,9 %) в КИ SWOG S0777. Частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести в группах лечения RVd и Rd была одинаковой (0,0 % в сравнении с 0,4 %). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота развития тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести была выше в группе лечения RVd в сравнении с группой Rd (17,2 % в сравнении с 9,4 %). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона: Нейтропению 4 степени тяжести реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, чем у пациентов в группе сравнения (8,5 % в группах Rd [непрерывное лечение] и Rdl8 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15 % в группе, принимавших МРТ (см. раздел «Побочное действие»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6 % в группах пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон Rd и Rdl8, по сравнению с 0,7 % в группе МРТ). Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rdl8, чем в группе сравнения (8.1 % в сравнении с 11.1 %, соответственно). Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата. Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии при лечении ВДММ на фоне лечения леналидомидом в комбинации с декеаметазоном или мелфаланом и преднизолоном, или при назначении монотерапии леналидомидом, или при длительном применении леналидомида. Применение леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном у пациентов с ММ связано с более высокой частотой развития периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии была ниже при подкожном пути введения бортезомиба. Более подробная информация указана в разделе «Побочное действие» и инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата для бортезомиба. В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и нечасто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано. Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром >/= 7 см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента. Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента. Рекомендуется тщательный контроль и оценка TLS. Необходимо поддержание уровня жидкости в организме пациентов, профилактическое лечение TLS, а также проведение еженедельного развернутого биохимического анализа крови в течение первого цикла или дольше в соответствии с клиническими показаниями. Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения. В КИ MCL-002 в целом выявлено заметное увеличение ранней (в течение 20 недель) смертности. Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти: в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациента (20 %), а в контрольной группе - у 2 из 28 пациентов (7 %). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно, 40 % (умерло 32 пациента из 81) и 21 % (умерло 6 пациентов из 28). В КИ MCL-002 терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14%) во время 1 цикла лечения, а в контрольной группе - у 1 пациента из 28 (4 %). Основной причиной отмены лечения у пациентов с большой массой опухоли в группе леналидомида во время 1 цикла было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64 %). Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР (см. раздел «Побочное действие»), включая симптомы TFR. Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером >/= 5 см в диаметре либо 3 очагов >/=3 см. Имеются сообщения о случаях аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) у пациентов, принимающих леналидомид. Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении ангионевротического отека, анафилактической реакции, экфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, или токсического эпидермального некролиза, или DRES S-синдрома следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида. В КП отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям. В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет). У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет), по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (1,19 на 100 человеко-лет). Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении леналидомида данной группе пациентов. Частота гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ, МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина) составляла 1,31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям. У пациентов с ВДММ, получающих леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота гематологических ПОДЛ составляла 0,00-0,16 на 100 человеко- лет, а частота развития солидных ПОДЛ - 0,21-1,04 на 100 человеко-лет. Прогрессирование до ОМЛ при МДС с низким и промежуточным-1 риском: Кариотип: Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делецию 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6 %). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8 % по сравнению с 17,3 % у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением. Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с МДС5ц в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно. Мутация ТР53 возникает у 20-25 % пациентов с МДС5ц с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5 % у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 (1 % уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка р53 в качестве заменителя мутационного статуса ТР53) и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0.0038). У пациентов с МКЛ ОМЛ В-клеточные опухоли и немеланомный рак кожи являются идентифицированным риском. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и ЛМЗ не отмечалось повышения риска развития ПОДЛ в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. Гематологические ПОДЛ ОМЛ возникли в 0,25 случаев на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб и в 0,48 случаев на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Частота возникновения гематологических и солидных ПОДЛ (за исключением немеланомного рака кожи) составила 0,74 случаев на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб и 1,97 случаев на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб, при медиане длительности периода наблюдений 29,8 месяцев (диапазон - от 0,5 до 51,3 месяца). Немеланомный рак кожи является идентифицированным риском и включает плоскоклеточный рак и базальноклеточный рак кожи. Врачам следует проводить мониторинг развития ПОДЛ у пациентов. При рассмотрении вопроса о терапии леналидомидом следует учитывать как потенциальные преимущества леналидомида, так и риск возникновения ПОДЛ. Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска. Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени. Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, чем на фоне лечения МРТ, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции >/= 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и так далее), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести. Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster) или гепатита В (HBV). В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход. В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения, и назначения соответствующей противовирусной терапии. О реактивации вируса гепатита В у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит В, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита В (HBV). При получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену HBV (НВс) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения. Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефапопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших леналидомид, включая случаи с летальным исходом. Согласно сообщениям ПМЛ развивалась в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. В основном сообщалось о случаях у пациентов, получавших сопутствующее лечение дексаметазоном, или ранее прошедших химиотерапию другим иммунодепрессивным препаратом. Врачам следует регулярно проводить медицинский осмотр пациентов. При составлении дифференциального диагноза у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, признаками когнитивных и поведенческих нарушений, необходимо учитывать возможность развития ПМЛ. Пациентов следует предупредить о том, что им стоит сообщить своим близким и лицам, ухаживающими за ними, о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Диагностика ПМЛ должна включать неврологическое обследование, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема (вируса JC) с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). В качестве альтернативы ПЦР-исследованию может быть проведена биопсия головного мозга для определения вируса JC. Отрицательный результат ПЦР- исследования на вирус JC не исключает развитие ПМЛ. Необходимо обеспечить дополнительное наблюдение за пациентом и провести дополнительные исследования, если альтернативный диагноз не может быть установлен. При наличии подозрения на развитие ПМЛ дальнейший прием леналидомида должен быть приостановлен до тех пор, пока диагноз ПМЛ не будет исключен. В случае подтверждения диагноза ПМЛ прием леналидомида должен быть окончательно прекращен. Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет с III стадией, согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG >2 или КК <60 мл/мин. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить возможную переносимость этой терапии у пациентов с учетом их возраста, III стадии ISS. ECOG >2 или КК <60 мл/мин. С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения. Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадет на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой. Медицинские работники и лица, осуществляющие уход, должны носить одноразовые перчатки при обращении с банкой или капсулами. Затем перчатки следует осторожно снять, чтобы не допускать контакта с кожей, поместить в герметичный полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. После этого руки следует тщательно вымыть водой с мылом. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует прикасаться к банке или капсулам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения для безопасного уничтожения в соответствии с местными требованиями. Некоторые побочные действия леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С.