Фармакодинамика. Механизм действия. Ламивудин является противовирусным препаратом, обладающим высокой активностью в отношении вируса гепатита В (ВГ В), доказанной на протестированных клеточных линиях и при экспериментальном заражении животных. Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой исходного соединения. In vitro внутриклеточный период полувыведения ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 ч. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК. Ламивудина трифосфат не оказывает влияния на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Ламивудина трифосфат также является слабым ингибитором альфа- и бета -ДнК-полимераз млекопитающих. Кроме того, ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих. В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у ламивудина не были выявлены значимые токсические эффекты. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, на короткий промежуток времени включается в ее цепочку и не ингибирует y-полимеразу митохондриальной ДНК.
Фармакокинетика. Всасывание. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %. При приеме внутрь среднее время (Тmах) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmах) составляет приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, то есть 100 мг 1 раз в сутки, Сmах составляет приблизительно 1,1 - 1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации составил 0,015-0,20 мкг/мл. Прием ламивудина вместе с пищей удлиняет Тmах и снижает Сmах
(до 47 %), при этом прием пищи не влияет на общую степень всасывания ламивудина, рассчитанную на основании значения AUC (фармакокинетическая кривая «концентрация-время»). Таким образом, ламивудин можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин характеризуется линейной фармакокинетикой и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентрации ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12. Метаболизм. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма препарата в печени (5-10 %) и незначительной степени связывания с белками плазмы крови.
Влияние других веществ на фармакокинетику ламивудина.
In vitro ламивудин является субстратом белков MATE1, MATE2-K и OCT2. Показано, что триметоприм (ингибитор данных переносчиков лекарственных средств) при одновременном применении с сульфаметоксазолом повышает концентрацию ламивудина в плазме крови. Ламивудин является субстратом белка-переносчика ОСТ1, обеспечивающего всасывание в печени. Поскольку выведение печенью играет минимальную роль в клиренсе ламивудина, маловероятно, что лекарственные взаимодействия, обусловленные ингибированием ОСТ 1, имеют клиническое значение. Ламивудин является субстратом Р-gp и BCRP in vitro, однако за счет его высокой биодоступности маловероятно, что эти переносчики играют значимую роль во всасывании ламивудина. Поэтому маловероятно, что одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами этих эффлюксных переносчиков, повлияет на распределение и выведение ламивудина.
Влияние ламивудина на фармакокинетику других веществ.
In vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или незначительную способность к ингибированию переносчиков лекарственных средств: транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопротеина (P-gp), белка экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (МАТЕ1), МАТЕ2-К или транспортера органических катионов 3 (OCT3). Таким образом, не ожидается, что ламивудин будет влиять на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами данных переносчиков лекарственных средств.
In vitro ламивудин является ингибитором белков OCT1 и OCT2 со значениями ИК50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин характеризуется незначительной способностью влиять на концентрации субстратов белков OCT1 и OCT2 в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции препарата (до 300 мг, что в три раза превышает максимальную рекомендованную дозу для лечения ВГ В). Выведение. Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения - приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. на долю почечного клиренса приходится около 70 % выведения ламивудина. Особые группы пациентов. Дети. Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых. Однако у детей клиренс ламивудина при приеме препарата внутрь, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC у детей. Наиболее высокие значения клиренса ламивудина наблюдаются у детей в возрасте 2 лет и снижаются к 12 годам, приближаясь к таковым у взрослых. Равновесная AUC ламивудина была сопоставима у детей при применении препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в сутки и у взрослых при приеме 100 мг/сутки.
Рекомендованная доза ламивудина для детей от 2 до 11 лет, составляющая 3 мг/кг 1 раз в сутки (максимально до 100 мг 1 раз в сутки), способна обеспечить сравнимую с дозой для взрослых (100 мг в сутки) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет ограничены. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции почек. Исследования показали, что у пациентов с почечной недостаточностью нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина из организма. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать. Пациенты с нарушением функции печени. По результатам исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и ВГ В) установлено, что ламивудин хорошо переносится данной категорией пациентов, не вызывая изменений лабораторных показателей или профиля нежелательных реакций ламивудина. нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ограниченные данные о пациентах, которым была проведена трансплантация печени, демонстрируют, что нарушение функции печени незначительно влияет на фармакокинетику ламивудина при условии отсутствия сопутствующей почечной недостаточности.
Беременные. У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина при приеме внутрь сходна с таковой у небеременных женщин. Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения была такой же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови.