Инструкция по применению Кофеина цитрат раствор 20мг/мл 1мл

Состав на 1 мл: действующее вещество: кофеина цитрат 20 мг эквивалентно кофеину 10 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид до pH 4,7, вода для инъекций до 1 мл.

Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных.

Кофеина цитрат можно назначать в виде внутривенной инфузии и внутрь. Препарат не может быть назначен внутримышечно, подкожно, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции. Если используют внутривенное введение, то кофеина цитрат вводят в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Кофеина цитрат можно использовать как без разбавления, так и в разведении следующими стерильными препаратами: глюкоза 50 мг/мл (5 %), или натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), или кальция глюконат 100 мг/мл (10 %), сразу же после извлечения из ампулы. Препарат следует применять только в неонатологическом отделении интенсивной терапии, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг. Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом отделении интенсивной терапии. Рекомендуемый режим дозирования у грудных детей, ранее не получавших лечение: нагрузочная доза кофеина цитрата 20 мг на кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 30 минут при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. По истечении 24-часового интервала назначается поддерживающая доза 5 мг на кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 10 минут; инфузию повторяют каждые 24 часа. Альтернативно поддерживающая доза 5 мг на кг массы тела может быть назначена для приема внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 часа. Рекомендуемые нагрузочные и поддерживающие дозы кофеина цитрата приведены в следующей таблице, в которой приведено соответствие между объемом инъекции и введенной дозой кофеина цитрата. Доза, в пересчете на кофеин-основание, составляет половину дозы кофеина цитрата (20 мг кофеина цитрата эквивалентны 10 мг кофеина основания). Нагрузочная доза - 1 мл/кг массы (доза кофеина цитрата (объем)) - 20 мг/кг массы тела (доза кофеина цитрата (мг/на кг массы тела)) - внутривенная инфузия (в течение 30 минут) (способ введения) - однократно (частота); поддерживающая доза - 0,25 мл/кг массы тела - 5 мг/кг массы тела - внутривенная инфузия (в течение 10 минут) или прием внутрь - каждые 24 часа. Недоношенным новорожденным с недостаточным терапевтическим ответом на рекомендованную нагрузочную дозу после истечения 24 часов может быть назначена повторная нагрузочная доза максимально 10-20 мг/кг. Более высокие поддерживающие дозы 10 мг/на кг массы тела могут рассматриваться в случае недостаточного терапевтического ответа, учитывая при этом возможность кумуляции кофеина из-за длительного Т1/2 недоношенных новорожденных и постепенно увеличивающуюся способность к метаболизму кофеина в зависимости от возраста. По клиническим показаниям следует мониторировать концентрацию кофеина в плазме. Необходимо заново пересмотреть поставленный диагноз апноэ у недоношенных новорожденных, если пациенты недостаточно отвечают на вторую нагрузочную дозу или на поддерживающие дозы 10 мг/кг/сутки. Коррекция дозы и мониторинг: целесообразно периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме в ходе лечения, в случаях если не наблюдается улучшения или появились признаки токсичности. Может потребоваться коррекция дозы после мониторинга концентрации кофеина в плазме в ситуациях повышенного риска, таких как: глубоко недоношенные грудные дети (менее 28 недель гестации и/или с массой тела менее 1 кг), особенно получающие парентеральное питание; грудные дети с печеночной и почечной недостаточностью; грудные дети с судорожными расстройствами; грудные дети с доказанной и клинически значимой патологией сердца; грудные дети, одновременно получающие лекарственные препараты, которые могут влиять на метаболизм кофеина; грудные дети, матери которых употребляют кофеин в период грудного вскармливания. Следует определять исходные концентрации кофеина у следующих пациентов: грудные дети, матери которых могли употреблять кофеин в больших количествах до момента их рождения; грудные дети, ранее получавшие теофиллин. Длительность лечения: оптимальная длительность лечения не установлена, в среднем период лечения составляет 37 дней. В клинической практике лечение продолжают до достижения ребенком постменструального возраста 37 недель (гестационный возраст + календарный возраст, т.е. количество недель беременности + фактический возраст после рождения в неделях), к этому периоду приступы апноэ недоношенных проходят спонтанно. Однако данный предел можно пересмотреть в зависимости от клинической ситуации, в индивидуальных случаях в зависимости от реакции на лечение, продолжения приступов апноэ, несмотря на лечение, или по другим клиническими соображениям. Рекомендуется прекратить применение кофеина цитрата, если в течение 5-7 дней у пациента не наблюдается значимых приступов апноэ. Если у пациентов наблюдается рецидив апноэ, то лечение кофеина цитратом возобновляют либо в поддерживающей дозе, либо в половине нагрузочной дозы, в зависимости от интервала времени, прошедшего с момента отмены кофеина цитрата и до момента рецидива апноэ. Поскольку кофеин медленно выводится у данной группы пациентов, нет необходимости в снижении дозы при прекращении лечения. В виду того, что существует риск рецидива апноэ после прекращения лечения кофеина цитратом, следует продолжить наблюдение за пациентом на протяжении примерно еще недели. Печеночная и почечная недостаточность: имеется ограниченный опыт применения у пациентов с печеночной/почечной недостаточностью. В пострегистрационном исследовании безопасности частота побочных эффектов у небольшого числа глубоко недоношенных новорожденных с печеночной/почечной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. Если присутствует почечная недостаточность, то риск кумуляции возрастает. Необходимо снизить суточную поддерживающую дозу кофеина цитрата, и она должна назначаться только после определения концентрации кофеина в плазме крови. У глубоко недоношенных грудных детей клиренс кофеина не зависит от функции печени. Метаболизм кофеина в печени формируется постепенно в течение нескольких недель после рождения. У грудных детей более старшего возраста при наличии заболеваний печени может потребоваться определение концентрации кофеина в плазме и коррекция дозы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.

Фармакодинамика: по структуре кофеин схож с метилксантинами - теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A1 и А2а, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции центральной нервной системы. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты: стимуляция дыхательного центра; увеличение минутной вентиляции; снижение порога чувствительности к гиперкапнии; усиление ответа на гиперкапнию; повышение тонуса скелетных мышц; уменьшение слабости диафрагмы; увеличение скорости основного обмена; увеличение потребления кислорода. Фармакокинетика: кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приеме внутрь. Всасывание: действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии. После приема внутрь 10 мг кофеина на кг массы тела у недоношенных новорожденных максимальная концентрация кофеина (Сmах) в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) находилось в диапазоне от 30 мин до 2 ч. Степень всасывания не зависит от состава искусственной смеси, но tmax может увеличиваться. Распределение: кофеин быстро достигает головного мозга при назначении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорожденных приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний объем распределения (Vd) кофеина у грудных детей (0,8-0,9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0,6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорожденных или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36 %. Кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода и выделяется с грудным молоком. Метаболизм: метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Цитохром Р450 (CYP1A2) печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорожденных; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25 % от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3-8 % введенного кофеина трансформируется в теофиллин. Выведение: у детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорожденных клиренс креатинина почти полностью происходит путем почечной экскреции. Средний период полувыведения (t1/2) и фракция кофеина, выводящаяся в неизмененном виде с мочой (Ае), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорожденных t1/2 составляет приблизительно 3-4 дня и Ае - приблизительно 86 % (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (t1/2 - 5 часов и Ае - 1 %). Не проводились исследования фармакокинетики кофеина у новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью. При наличии тяжелой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение ti/гкофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов.

Возможные побочные реакции кофеина цитрата включают: стимуляцию центральной нервной системы, проявляющуюся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости; воздействие на сердечно-сосудистую систему с симптомами тахикардии, аритмии, артериальной гипертензии и увеличением ударного объема; нарушения питания и метаболизма, такие как гипергликемия. Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы. Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности, были классифицированы согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1000 и <1/100), редко (>/=1/10000 и <1/1000), очень редко (<1 /10000), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным). Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - сепсис. Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; частота неизвестна - гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - судороги; частота неизвестна - раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота. Нарушения со стороны сердца: часто - тахикардия; нечасто - аритмия; частота неизвестна - увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема. Нарушения со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто -раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит. Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза. Описание отдельных побочных реакиий: некротизирующий энтероколит является частой причиной заболеваемости и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют сведения о возможной связи между использованием метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между назначением кофеина и других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В двойном «слепом» плацебо-контролируемом исследовании кофеина цитрата при участии 85 недоношенных новорожденных был диагностирован некротизирующий энтероколит в слепой фазе исследования у 2 грудных детей в группе активного лечения и у 1 ребенка в группе плацебо; и в фазе открытого лечения еще у 3 грудных детей в группе лечения кофеином. Трое грудных детей, у которых развился некротизирующий энтероколит в ходе исследования, умерли. В крупном многоцентровом исследовании отдаленных исходов у 2006 недоношенных новорожденных, получавших лечение кофеина цитратом, не было выявлено повышения частоты развития некротизирующего энтероколита по сравнению с группой плацебо. Недоношенных новорожденных, получающих кофеина цитрат, следует тщательно наблюдать на предмет развития некротизирующего энтероколита. Также наблюдались поражения головного мозга, судороги и глухота, однако более часто в группе плацебо. Кофеин может подавлять синтез эритропоэтина, что снижает концентрацию гемоглобина при длительном лечении. У грудных детей в начале терапии наблюдались преходящие случаи понижения тироксина (Т4), но они исчезали при дальнейшей терапии. Существующие данные не указывают на развитие побочных отдаленных реакций при терапии кофеином новорожденных в отношении развития нервной системы, плохой прибавки массы тела, влияния на сердечно-сосудистую систему, ЖКТ и эндокринную систему. Предполагается, что кофеин не может усугублять гипоксию мозга или усиливать имеющиеся его повреждения, хотя данная возможность не исключается. Другие особые популяции: в пострегистрационном исследовании безопасности 506 недоношенных новорожденных получали кофеина цитрат. Получены данные по безопасности у 31 недоношенного новорожденного с почечной/печеночной недостаточностью. Частота побочных реакций у небольшого числа сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. В основном, сообщалось о сердечных нарушениях (тахикардия, включая один случай аритмии).

По опубликованным данным передозировка кофеина у недоношенных новорожденных наблюдалась при его концентрации в плазме от 50 мг/л до 350 мг/л. Симптомы: по данным литературы признаки и симптомы передозировки кофеина, возникающие у недоношенных новорожденных, включают гипергликемию, гипокалиемию, мелкое дрожание конечностей, возбужденное состояние, гипертонию, опистотонус, тонико- клонические судороги, судороги, тахипноэ (учащенное дыхание), тахикардию, рвоту, раздражение желудка, желудочно-кишечное кровотечение, лихорадку, дрожание, повышение уровня мочевины в крови, лейкоцитоз, непроизвольные движения челюстей и губ. Сообщалось об одном случае передозировки кофеином, осложнившимся внутрижелудочковым кровоизлиянием с отдаленными неврологическими осложнениями. Случаев гибели недоношенных новорожденных, ассоциированных с передозировкой кофеина, не описано. Лечение: лечение передозировки кофеином первоначально симптоматическое и поддерживающее. Необходимо наблюдать за уровнем содержания калия и глюкозы и корректировать при появлении гипокалиемии и гипергликемии. Как было показано, концентрация кофеина в плазме снижается при обменном переливании. Судороги можно устранить путем внутривенного введения антиконвульсантов (диазепама или барбитуратов, таких как, фенобарбитал натрия или фенобарбитал).

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно. Цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем. Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме. Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы) может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита. Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную и центральную нервную систему. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Апноэ (остановка дыхания): диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение центральной нервной системы, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной. Судороги: поскольку кофеин является стимулятором центральной нервной системы, то сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств. Сердечно-сосудистые реакции: кофеин увеличивает частоту сердечных сокращений, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью. Почечная и печеночная недостаточность: частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме. Потребление кофеина: у новорожденных, чьи матери до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком. Теофиллин: у новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина. Некротизирующий энтероколит: некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита. Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения. Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса. У недоношенных новорожденных t1/2 кофеина удлинен, существует возможность кумуляции препарата, что может потребовать мониторинга новорожденных, длительно получающих этот препарат. Образцы крови для мониторинга должны быть взяты непосредственно перед введением следующей дозы в случаях отсутствия терапевтического эффекта и через 2 или 4 часа после предыдущей дозы при подозрении на токсичность. Диапазон терапевтических концентраций кофеина в плазме крови не обозначен, однако в исследованиях, показавших клинический эффект кофеина, концентрация составляла от 8 до 30 мг/л; при концентрации кофеина в плазме менее 50 мг/л проблем с безопасностью обычно не возникало. Содержание натрия: в одной дозе препарата Кофеина цитрат (1 мл) содержится менее 1 ммоль натрия (8,3 мг), что позволяет отнести лекарственное средство к средствам, по существу, не содержащим натрий. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: не применимо. С осторожностью: сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печеночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом. Беременность: в исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении препарата у недоношенных новорожденных. Грудное вскармливание: кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом. Фертильность: влияние на репродуктивную систему, наблюдаемое у животных, не применимо для недоношенных новорожденных.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.