Гранулоцитопения и агранулоцитоз: Потенциально серьезными побочными эффектами азалептин является гранулоцигонения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет 3 % и 0,7 % соответственно. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни. При применении азалептина необходимо соблюдать следующие меры предосторожности (см. также
«С осторожностью»). Регулярный контроль числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. За 10 дней до начала лечения препаратом Азалептин следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов > 3,5 х 10 в девятой степени/л и абсолютное число нейтрофилов > 2 х 10 в девятой степени/л). После начала терапии число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 недель, в последующем - не реже одного раза в 4 недели в течение всего срока приема препарата Азалептин, и через 4 недели после полной отмены препарата. Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов инфекционного заболевания, при повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.
Уменьшение числа лейкоцитов и/или абсолютного числа нейтрофилов: В случае, если в первые 18 недель лечения препаратом Азалептин число лейкоцитов уменьшается до 3,5 х 10 в девятой степени/л - 3,0 х 10 в девятой степени/л и/или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до 2,0 х 10 в девятой степени/л - 1,5 х 10 в девятой степени/л контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. После 18 недель терапии препаратом Азалептин гематологический контроль с минимальной частотой 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов уменьшается до 3,0 х 10 в девятой степени/л - 2,0 х 10 в девятой степени/л и/или абсолютное число нейтрофилов - до
1,5 х 10 в девятой степени/л - 1,0 х 10 в девятой степени/л. Препарат Азалептин следует немедленно отменить, если в первые 18 недель терапии число лейкоцитов уменьшается до
< 3,0 х 10 в девятой степени/л или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до < 1,5 х 10 в девятой степени/л и если в период после 18 недель терапии препаратом Азалептин число лейкоцитов уменьшается до < 2,5 х 10 в девятой степени/л или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до
< 1,0 х 10 в девятой степени/л. В этих случаях необходимо ежедневное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за пациентами в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекционного заболевания. После отмены препарата гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей. Если после отмены препарата Азалептин наблюдается дальнейшее уменьшение числа лейкоцитов и/или абсолютного числа нейтрофилов, лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. По возможности пациент должен быть госпитализирован в специализированное гематологическое отделение, где возможно помещение в отдельный бокс и введение
гранулоцитарно- макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1,0 х 10 в девятой степени/л. В случае развития инфекционного заболевания следует немедленно начать антибиотикотерапию в связи с возможностью развития септического шока. У пациентов, которым препарат Азалептин был отменен в связи с развитием лейкопении и/или нейтропении, нельзя применять его повторно. Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако препарат Азалептин следует отменить уже после получения результатов первого анализа.
Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами:
Пациентам, у которых терапия азалептином, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов и нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не реже, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапия азалептином была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения требуется еженедельный гематологический контроль. Эозинофилия: В случае развития эозинофилии рекомендовано отменить лечение препаратом, если число эозинофилов превышает 3 х 10 в девятой степени/л, и возобновить лечение следует только после уменьшения числа эозинофилов менее 1 х 10 в девятой степени/л. Тромбоцитопения: Рекомендовано отменить лечение препаратом, если число тромбоцитов снижается менее 50 х 10 в девятой степени/л. Кардиотоксичность: У пациентов с заболеванием сердца препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день - 12,5 мг в один прием). Дозу следует увеличивать медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки азалептина 25 мг с риской другого производителя. Пациентам с заболеваниями ССС тяжелой степени препарат противопоказан. Пациентов с заболеваниями сердца, в анамнезе которых или при физикальном обследовании выявлены нарушения со стороны сердца, следует направлять к специалисту для прохождения дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ. У таких пациентов азалептин следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Лечащий врач должен рассмотреть вопрос о проведении ЭКГ перед началом лечения. На фоне применения азалептина может возникнуть ортостатическая гипотензия с обмороком или без него. В редких случаях (примерно у одного пациента из 3000) коллапс может быть тяжелым и сопровождаться остановкой кровообращения и/или дыхания с возможным летальным исходом. Вероятность подобных явлений увеличивается на этапе начального подбора дозы (в особенности в случае быстрого увеличения дозы); очень редко они возникали даже после первого применения препарата. Подобные осложнения, повидимому, чаще возникают на фоне применения препарата одновременно с бензодиазепинами или другими психотропными средствами. В связи с этим в начале лечения азалептином необходимо обеспечивать тщательное медицинское наблюдение пациента. В первые два месяца лечения в редких случаях может возникать тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; в очень редких случаях названные явления могут возникать и на более поздних этапах лечения. Если подобные симптомы возникают (в особенности в период подбора дозы), следует как можно раньше провести диагностические мероприятия с тем, чтобы исключить миокардит. Симптомы миокардита, вызванного азалептином, также могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Также отмечались случаи инфаркта миокарда с летальным исходом. Однако из-за тяжелого заболевания сердца, имевшегося у пациентов еще до начала лечения, оценить причинно-следственную связь с применением азалептина представлялось затруднительным. При подозрении на миокардит или кардиомиопатию азалептин следует немедленно отменить, а пациента без промедления направить к кардиологу.
Такие же признаки и симптомы могут возникать и на более поздних стадиях лечения, и в очень редких случаях могут быть связаны с кардиомиопатией. В подобных случаях показано дальнейшее обследование. При подтверждении диагноза кардиомиопатии азалептин должен быть отменен. У пациентов, у которых возникли миокардит или кардиомиопатия, вызванные азалептином, повторное применение его не рекомендуется. В ряде случаев (около 14%) одновременно с миокардитом и перикардитом/перикардиальным выпотом отмечалась эозинофилия; однако является ли эозинофилия надежным предиктором кардита, неизвестно. Получены сообщения о случаях развиия недостаточности митрального клапана у пациентов с кардиомиопатией, связанной с терапией азалептином. В указанных случаях при двухмерной эхокардиографии отмечена регургитация слабой или средней степени. У пациентов с болезнью Паркинсона в первые недели лечения следует контролировать артериальное давление в положении стоя и лежа. Удлинение интернат QТ: Как и другие антипсихотические препараты, азалептин рекомендуется с осторожностью применять у пациентов, у которых диагностировано заболевание ССС или удлинение интервала QТ в семейном анамнезе. Как и другие антипсихотические препараты, Азалептин рекомендуется с осторожностью применять одновременно с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал QТ. Цереброваскулярные явления: На фоне применения некоторых атипичных антипсихотиков у пациентов с деменцией риск нежелательных цереброваскулярных явлений увеличивался приблизительно в 3 раза. Причина, по которой риск подобных явлений увеличивается, не установлена. Повышенный риск развития подобных явлений нельзя исключить и для других антипсихотических препаратов или для других категорий пациентов. В этой связи азалептин следует с осторожностью применять у пациентов, у которых имеются факторы риска развития инсульта. Эпилепсия: Препарат Азалептин может снижать судорожный порог. Поскольку на фоне применения азалептина отмечались эпилептические судороги, частота и выраженность которых зависели от доз препарата, пациентов с эпилепсией в анамнезе во время лечения азалептином следует пристально наблюдать. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию. У пациентов с судорожными приступами в анамнезе доза препарата в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медлено и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки азалептина 25 мг с риской другого производителя. Лихорадка: На фоне приема препарата Азалептин температура тела у пациентов может временно повышаться до
38 ° С и выше (с наибольшей вероятностью в первые 3 недели лечения). Как правило, подобная лихорадка является доброкачественной. В ряде случаев она может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов. Пациентов с лихорадкой следует тщательным образом обследовать с целью исключения инфекционного заболевания или агранулоцитоза. В случае высокой лихорадки следует принять во внимание возможность ЗНС. Если диагностирован ЗНС, следует немедленно отменить азалептин и начать необходимые терапевтические мероприятия. Азалептин может оказывать седативное действие и вызывать увеличение массы тела, тем самым увеличивая риск тромбоэмболии; по этой причине следует избегать иммобилизации. Антихолнергические эффекты:
Препарат Азалептин обладает антихолинергической активностью, что может обуславливать побочные действия со стороны различных органов и систем организма, поэтому у пациентов с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой азалептин следует применять под пристальным наблюдением. Возможно, из-за своего антихолинергического действия азалептин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выраженности которых варьирует от запора до калового завала, кишечной непроходимости и пареза кишечника. В редких случаях подобные явления приводили к летальному исходу. С особой осторожностью препарат следует применять у пациентов с заболеваниями толстой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего этажа брюшной полости в анамнезе, которые одновременно получают препараты, способные вызывать запор (в особенности препараты с антихолинергической активностью, например, различные антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические препараты), поскольку последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распознавать и активно лечить. Особая осторожность требуется при рассмотрении вопроса о применении азалептина одновременно с бензодиазепинами (или с другими препаратами центрального действия). Метаболические нарушения:
На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов, в том числе азалептина, отмечались метаболические нарушения, которые могут увеличивать риск развития осложнений со стороны ССС и нарушений мозгового кровообращения. К числу таких метаболических нарушений могут относиться гипергликемия, дислипопротеинемия и увеличение массы тела. Хотя некоторые метаболические нарушения могут возникать на фоне применения любых атипичных антипсихотических препаратов, каждый препарат этого класса характеризуется своим собственным спектром побочных эффектов. Гипергликемия: Сообщалось о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии (иногда ведущей к кетоацидозу или гиперосмолярной коме), которая возникла на фоне применения азалептина у пациентов без гипергликемии в анамнезе. Причинно-следственной связи между этими явлениями и применением азалептина установлено не было, хотя после отмены препарата у большинства пациентов концентрация глюкозы в крови возвращалась к норме. В небольшом числе случаев отмечалась положительная связь с повторным применением препарата. Влияние азалептина на метаболизм глюкозы у пациентов с уже имевшимся сахарным диабетом не изучали. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, следует регулярно определять концентрацию глюкозы в сыворотке крови. У пациентов с факторами риска сахарного диабета (в частности с избыточной массой тела и сахарным диабетом в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, до начала лечения и периодически в ходе лечения следует определять концентрацию глюкозы крови натощак. Если у пациентов, применяющих азалептин, возникает гипергликемия с такими симптомами как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассмотреть возможность развития нарушения толерантности к глюкозе. У пациентов, у которых на фоне применения атипичных антипсихотических препаратов возникают симптомы гипергликемии. следует определить концентрацию глюкозы натощак. В некоторых случаях после отмены атипичных антипсихотических препаратов концентрация глюкозы приходила в норму; в других случаях гипергликемия требовала дальнейшего лечения, несмотря на отмену препаратов. У пациентов с выраженной гипергликемией, развившейся на фоне приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене азалептина. Дислипопротеинемия: У пациентов, применяющих атипичные антипсихотические препараты, включая азалептин. отмечались нарушения показателей липидного обмена. Показатели липидного обмена у таких пациентов рекомендуется контролировать (в начале и регулярно в ходе лечения). Увеличение массы тела: У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая азалептин. отмечалось увеличение массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела у таких пациентов.
Особые категории пациентов. Нарушения функции печени: Применение атипичных антипсихотических препаратов, в т.ч. Азалептина у пациентов с заболеваниями печени возможно при регулярном контроле функции печени. Если во время лечения азалептином развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота или потеря аппетита), следует немедленно определить показатели функции печени. В случае клинически значимого увеличения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение азалептином следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. В подобных случаях пациентов следует пристально наблюдать.
Нарушения функции почек: У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день - 12.5 мг в один прием). Для точности дозирования следует использовать таблетки азалептина 25 мг с риской другого производителя.
Пациенты в возрасте > 60 лет: У пациентов данной возрастной группы лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы. На фоне применения азалептина может возникать ортостатическая гипотензия. Также отмечались редкие случаи тахикардии, которая может не исчезать в течение длительного времени. Данная категория пациентов, в особенности пациенты с нарушением функции ССС, могут быть подвержены этим эффектам в большей степени, чем пациенты более молодого возраста. Кроме того, некоторые пациенты в возрасте > 60 лег могут быть особенно подвержены антихолинергическим эффектам азалептина (например, задержке мочеиспускания и запору). Препарат Азалептин не показан для лечения психоза/психотических расстройств у паци-ентов старше 60 лет с деменцией, так как эффективность и безопасность применения азалептина у пациентов данной категории не доказаны. На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов у пациентов в возрасте > 60 лет с психозом/или поведенческими расстройствами, обусловленными деменцией, увеличивался риск смерти. Анализ данных показал, что у пациентов этой категории риск смерти на фоне применения указанных средств был в 1,6 - 1,7 раз выше, чем на фоне применения плацебо. К факторам, увеличивающим риск наступления смерти на фоне применения антипсихотических препаратов относятся: седация, заболевание ССС или заболевание легких. Рикошетные симптомы/симптомы отмены: При необходимости резкой отмены препарата Азалептин (например, по причине лейкопении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возврата психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи. Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами: Препарат Азалептин может оказывать седативное действие и снижать порог судорожной готовности, поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.