Потенциально серьезными побочными эффектами клозапина являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет 3% и 0,7% соответственно. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни. После того как определение числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов получило широкое распространение, частота возникновения агранулоцитоза и уровень смертности среди пациентов, у которых возникал агранулоцитоз, заметно снизились. Клозапин следует применять только у пациентов с шизофренией или у пациентов с психотическим расстройством, ассоциированным с болезнью Паркинсона, у которых показано отсутствие ответа или недостаточный ответ на лечение другими антипсихотическими препаратами, или у которых на фоне применения других антипсихотических препаратов возникают тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности поздние дискинезии). Клозапин также можно применять у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, у которых, как можно полагать на основании анамнеза и текущей клинической картины, в течение длительного времени сохраняется риск рецидивов суицидального поведения. Применять клозапин следует, только, если до начала лечения число лейкоцитов >3500/мм3, абсолютное число нейтрофилов >2000/мм3 и показатели находятся в пределах нормы, а также при наличии возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, а в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения, и спустя 4 недели после окончания лечения. У пациентов, у которых в прошлом на фоне применения лекарственных препаратов возникали гематологические нарушения применение клозапина противопоказано. Врачи, применяющие препарат, должны в полной мере соблюдать требования, касающиеся безопасности. В ходе каждой консультации пациенту необходимо напоминать о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания ему необходимо связаться с лечащим врачом. Особое внимание следует обращать на гриппоподобные симптомы или другие симптомы (лихорадка или боль в горле), которые могут указывать на инфекционное заболевание. В подобных случаях следует незамедлительно сделать общий анализ крови. Клозапин может вызывать агранулоцитоз, обязательным условием при применении является соблюдение следующих мер предосторожности. Одновременно с клозапином не должны применяться лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на костный мозг. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия (депо-формы), которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть при необходимости быстро выведены из организма (например, при возникновении гранулоцитопении). Пациентам, имеющим в анамнезе первичное заболевание костного мозга, клозапин можно назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Такие пациенты перед началом лечения клозапином должны быть тщательно обследованы гематологом. Особое внимание следует уделять больным, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога. Мониторинг числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов: За 10 дней до начала лечения клозапином следует определить число лейкоцитов и других форменных элементов крови, чтобы убедится в том, что препарат будут получать пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов >3500/мм3 абсолютное число нейтрофилов >2000/мм3), регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения и спустя 4 недели после окончания лечения. Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами: Тем пациентам, которым терапия, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если никаких нарушений не выявлено, можно перейти на контроль показателей крови с интервалом 4 недели (не реже). Если терапия прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения показатели крови контролировать еженедельно. Если в первые 18 недель лечения клозапином число лейкоцитов уменьшается до 3500- 3000/мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов снижается до 2000-1500/мм3 контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. После 18 недель терапии клозапином гематологический контроль с частотой минимум 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов снижается до 3000-2500/мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов - до 1500-1000/мм3. Кроме того, если в период терапии клозапином отмечается существенное снижение числа лейкоцитов по сравнению с исходным, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Снижение числа лейкоцитов считают значительным при его однократном уменьшении до 3000/мм3 и ниже или в случае суммарного уменьшения на ЗООО/мм3 и более в течение 3-х недель. Препарат следует немедленно отменить, если в первые 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов снизилось до <3000/мм3 или абсолютное число нейтрофилов снизилось до <1500/мм3, либо если в период после 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов снизилось до <2500/мм3 или абсолютное число нейтрофилов снизилось до <1000/мм3. В этих случаях необходимо ежедневное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за больными в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекции. После отмены препарата гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей. Если после отмены клозапина наблюдается дальнейшее снижение числа лейкоцитов ниже 2000/мм3 и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм3, лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. При возможности больной должен быть переведен в специальное гематологическое отделение, где он может быть помещен в отдельный бокс и ему может быть назначено введение гранулоцитарно- макрофагального или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до значения, превышающего 1000/мм3. В случае развития инфекционного заболевания следует немедленно начать антибиотикотерапию в связи с возможностью развития септического шока. У пациентов, которым применение клозапина было отменено по причине низкого числа лейкоцитов, не рекомендовано повторное его назначение. Для подтверждения значений гематологических показателей анализ крови рекомендуется проводить два дня подряд, однако отмену препарата осуществить после получения уже первых результатов анализов. В случае развития эозинофилии отменять клозапин рекомендуется, если число эозинофилов превышает З000/мм3, а возобновлять лечение можно только после снижения числа эозинофилов менее 1000/мм3. В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отменять клозапин, если число тромбоцитов снижается менее
50 000/мм3. Другие меры предосторожности: У пациентов с заболеваниями сердца следует применять клозапин в низкой начальной дозе (в первый день - 12,5 мг в один прием). Дозу следует увеличивать медленно и постепенно. Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы тяжелой степени препарат противопоказан. Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или у которых при физикальном обследовании выявлены нарушения со стороны сердца, следует направить к специалисту для прохождения дальнейшего обследования, которое включает ЭКГ. У таких пациентов клозапин следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Лечащий врач должен рассмотреть вопрос о проведении ЭКГ перед началом лечения. На фоне приема клозапина возможно развитие ортостатической гипотензии, сопровождающейся или не сопровождающейся обмороком. В редких случаях (примерно у одного из 3000 больных, получающих клозапин) возможно развитие тяжелого коллапса, который может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Вероятность развития таких осложнений выше во время первоначального подбора дозы препарата, когда ее увеличивают слишком быстро. В очень редких случаях эти осложнения развивались даже после первого приема препарата. В связи с этим в начале лечения клозапином требуется тщательное медицинское наблюдение за больными. Подобные осложнения, по-видимому, чаще возникают на фоне применения препарата одновременно с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами. В редких случаях в первые два месяца терапии и очень редко позднее может возникнуть тахикардия в покое, сопровождающаяся аритмией, одышкой или признаками и симптомами сердечной недостаточности. При появлении этих признаков и симптомов, особенно во время периода подбора дозы препарата, необходимо срочное обследование для исключения диагноза миокардита. При подтверждении диагноза миокардит клозапин должен быть отменен. Далее в процессе лечения крайне редко могут наблюдаться подобные признаки и симптомы, возможно связанные с кардиомиопатией. Если при оценке возникших признаков/симптомов подтверждается диагноз кардиомиопатии, лечение должно быть отменено, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения, очевидно, превосходит риск для пациента. Также отмечались случаи инфаркта миокарда с летальным исходом. Однако из-за тяжелого заболевания сердца, имевшегося у пациентов еще до начала лечения, оценить причинно-следственную связь с применением препарата представлялось затруднительным. У пациентов, у которых возникли миокардит или кардиомиопатия, при терапии клозапином, повторное применение не рекомендуется. В ряде случаев одновременно с миокардитом (примерно в 14% случаев) и перикардитом /перикардиальным выпотом отмечалась эозинофилия, однако неизвестно является ли она надежным предиктом кардита. У пациентов с болезнью Паркинсона необходим контроль артериального давления в вертикальном и горизонтальном положении в течение первых недель лечения. При назначении клозапина, как и при назначении других нейролептиков, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QТ рекомендуется тщательное наблюдение. Также необходимо с осторожностью применять клозапин совместно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QТ. В ряде случаев у пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, отмечался приблизительно в три раза повышенный риск развития нарушений мозгового кровообращения (патогенез данных нарушений не установлен). Нельзя исключить возможность повышения риска развития цереброваскулярных нарушений у других категорий больных или при применении «типичных» антипсихотических препаратов. В этой связи следует применять клозапин с осторожностью у пациентов, у которых имеются факторы риска развития инсульта. Клозапин может снижать порог судорожной готовности. Поскольку на фоне применения клозапина отмечались эпилептические припадки, частота которых и выраженность зависели от дозы препарата, за пациентами с эпилепсией в анамнезе во время лечения препаратом следует пристально наблюдать. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию. У больных с судорогами в анамнезе, при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек, доза препарата, назначаемая в первый день, должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно (примечание: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек являются противопоказаниями к назначению клозапина). Во время терапии клозапином возможно преходящее повышение температуры тела до 38 °С и более, причем частота этого явления наиболее высока в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры имеет обычно доброкачественный характер. Иногда оно может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов в крови. Лихорадящих больных необходимо тщательно обследовать для исключения инфекционного заболевания или развития агранулоцитоза. При наличии высокой лихорадки необходимо учитывать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома. Если диагностирован злокачественный нейролептический синдром, следует немедленно отменить препарат и провести соответствующие терапевтические мероприятия. Поскольку клозапин может вызывать седативный эффект и увеличение массы тела, что повышает риск развития тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации больных. Клозапин обладает антихолинергической активностью, что может обуславливать побочные эффекты со стороны различных органов и систем. Поэтому пациенты с увеличением простаты и закрытоугольной глаукомой при применении клозапина подлежат пристальному наблюдению. Помимо этого, клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выраженности которых варьирует от запора до калового завала, кишечной непроходимости и пареза кишечника. В редких случаях подобные явления приводили к летальному исходу. С особой осторожностью клозапин следует применять у пациентов с заболеваниями толстой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего отдела брюшной полости в анамнезе, которые одновременно получают препараты, способные вызвать запор (в особенности препараты с антихолинергической активностью, например, антипсихотические средства, антидепрессанты, противопаркинсонические средства), поскольку последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распознать и активно лечить. Особая осторожность требуется при рассмотрении вопроса об одновременном применении клозапина с бензодиазепинами (или другими препаратами центрального действия). На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов, в том числе клозапина, отмечались метаболические нарушения, которые могут увеличивать риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и нарушений мозгового кровообращения. К числу таких метаболических нарушений могут относиться гипергликемия, дислипопротеинемия, увеличение массы тела. Хотя некоторые метаболические нарушения могут возникать на фоне любых атипичных антипсихотических препаратов, каждый препарат этого класса характеризуется собственным спектром побочных эффектов. Сообщалось о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии (иногда ведущей к кетоацидозу или гиперосмолярной коме), которая возникала даже на фоне применения клозапина у пациентов без гипергликемии в анамнезе. Хотя причинно-следственная связь с приемом клозапина не была точно установлена, у большинства пациентов после прекращения лечения препаратом отмечалась нормализация уровня глюкозы в крови, а возобновление терапии в некоторых случаях вновь приводило к гипергликемии. Влияние клозапина на углеводный обмен у больных сахарным диабетом не изучено. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают применять атипичные нейролептики, следует регулярно определять концентрацию глюкозы в сыворотке крови. У пациентов с факторами риска сахарного диабета (избыточной массой тела, сахарным диабетом в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные антипсихотические средства, следует регулярно определять концентрацию глюкозы крови натощак. Необходимо учитывать возможность развития нарушения толерантности к глюкозе у больных, принимающих клозапин, в том числе таких симптомов гипергликемии, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость. У пациентов, у которых на фоне терапии возникают симптомы гипергликемии, следует определить уровень глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях после отмены атипичных антипсихотических препаратов концентрация глюкозы приходила в норму, в других случаях гипергликемия требовала дальнейшего лечения, несмотря на отмену препаратов. У больных с выраженной гипергликемией, развившейся на фоне приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене терапии клозапином. У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая клозапин, отмечались нарушения показателей липидного обмена. У таких пациентов рекомендуется контролировать показатели липидного обмена в начале и регулярно в ходе лечения. У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая клозапин, отмечалось увеличение массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела у таких пациентов. Больные с сопутствующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать клозапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. В том случае, если во время лечения клозапином развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и/или анорексия), следует немедленно провести исследования показателей функции печени. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение клозапином следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. После возобновления лечения необходимо продолжать регулярно контролировать показатели функции печени.
У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день - 12,5 мг в один прием).
Пациенты старше 60 лет: У пациентов старше 60 лет лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы. На фоне применения клозапина может возникать ортостатическая гипотензия. Также отмечались редкие случаи тахикардии, которая может не исчезать в течение длительного времени. Данная категория пациентов, в особенности пациенты с нарушением функции сердечно-сосудистой системы, могут быть подвержены этим эффектам в большей степени, чем пациенты молодого возраста. Кроме того, некоторые пациенты этой возрастной категории могут быть в большей степени подвержены антихолинергическим эффектам (задержке мочеиспускания, запорам и т.д). Психотические/поведенческие расстройства у пациентов в возрасте старше 60 лет с деменцией. При применении антипсихотических препаратов отмечалось повышение частоты смертности таких пациентов. Анализ данных показал, что у пациентов данной категории риск смерти на фоне применения указанных средств был в 1,6-1,7 раз выше, чем на фоне применения плацебо. Факторами риска развития летального исхода у данной категории больных на фоне терапии антипсихотическими препаратами могут являться седативный эффект, сердечно-сосудистые заболевания (например, аритмии, внезапная смерть), заболевания легких (например, пневмония, в том числе с аспирацией).
Рикошетные симптомы/симптомы отмены: При необходимости резкой отмены клозапина (например, по причине лейкопении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возобновления психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи. При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста отмечалась аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами: Во время приема препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.