Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг в сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.
Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении. Чаще всего сообщалось о кровотечениях в течение первого месяца лечения.
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 % по сравнению с 2,7 %), и малых кровотечений (5,1 % по сравнению с 2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий. Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК.
У пациентов, прекративших терапию клопидогрелом+АСК более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел+АСК) и 6,3 % (в группе плацебо+АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0.5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопидогрел+АСК и 0,5 % в группе плацебо+АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7 % против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1.4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).
Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно, представлены в таблице. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: часто (от >/= 1 / 100 до <1/10); нечасто (от >/= 1 / 1000 до <1/100); редко (от >/= 1 / 10,000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждом классе системноорганном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая
анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.
Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительност и на клопидогрел.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; частота неизвестна - перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как
тиклопидин, прасугрел), аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом).
Нарушения психики: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния (в некоторых случаях с
летальным исходом), головная боль, головокружение, парестезия; очень редко - нарушение вкусового восприятия, агевзия.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - глазные кровоизлияния (конъюктивальные, в ткани и сетчатку глаза).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: редко - вертиго.
Нарушения со стороны сосудов: часто - гематома; очень редко - случаи серьезных кровотечений, кровотечения из послеоперационных ран, васкулит, артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровоточение; очень редко - кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное
кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная
пневмония, эозинофильная пневмония.
Желудочно-кишечные нарушения: часто - желудочно-
кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, метеоризм; редко - забрюшинные кровотечения; очень редко - желудочно-кишечные и
забрюшинные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит (неинфекционный), отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени.
Нарушения со стороны кожи и подкодных тканей: часто - кровоподтеки; нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, кожное кровоизлияние (пурпура); очень редко - буллезный дерматит
(токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализованный
экзантематозный пустулез (AGEP)), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная сыпь, эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной
ткани: очень редко - скелетно-мышечные кровотечения
(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, повышения концентрации креатинина в крови.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - кровотечение в месте инъекции; очень редко - лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение числа
нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.
Нейтропения. В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0,45 x 10^9/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.
Апластическая анемия. При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.
Тромбоцитопения. Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80 x 10^9/л) составила 0,2 % у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30 x 10^9/л.
В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.