Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44 000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более, в целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг в сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A. Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении, чаще всего сообщалось о кровотечениях в течение первого месяца лечения. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%, частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 % соответственно. В целом, частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 % соответственно.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела, по сравнению с приемом АСК, была выше (7,3 % против 6,5 % соответственно), однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 % соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии пурпуры/кровоподтеков, носового кровотечения, реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных), частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 % или 0,5 % соответственно). В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7 % против 2,7 %) и малых кровотечений (5,1 % против 2,4%), в основном источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий. Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии). Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии), частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК, у пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до АКШ, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел + АСК и 5,3 % в группе плацебо + АСК), у пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед АКШ, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3 % (в группе плацебо + АСК). В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3% против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно), она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии, частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при применении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения. В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопидогрел + АСК и 0,5 % в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 % соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из ЖКТ (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %). Частота нежелательных реакций, которые возникли во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно: часто (от >/= 1/100 до < 1/10); нечасто (от >/= 1/1000 до <1/100); редко (от >/= 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжёлую нейтропению; очень редко (частота неизвестна) - тромботическая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия. Нарушения со стороны сердца: очень редко (частота неизвестна) - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел. Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко (частота неизвестна) - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел), аутоиммунный инсулиновый синдром( может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом). Нарушения психики: очень редко (частота неизвестна) - спутанность сознания, галлюцинации. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - внутречерепные кровоизлияния ( в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, головокружение, парестезия; очень редко (частота неизвестна) - нарушения вкусового восприятия, агевзия. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - глазные кровоизлияния (коньюктивальные, в ткани и сетчатку глаза). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: редко - вертиго. Нарушения со стороны сосудов: часто - гематома; очень редко (частота неизвестна) - случаи серьезных кровотечений, кровотечения из послеоперационных ран, васкулит, артериальная гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; очень редко (частота неизвестна) - кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония. Желудочно-кишечные нарушения: часто - желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, метеоризм; редко - забрюшинные кровотечения; очень редко (частота неизвестна) - желудочно-кишечные и забрюшинные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко (частота неизвестна) - острая печеночная недостаточность, гепатит (неинфекционный), отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кровоподтеки; нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, кожное кровоизлияние (пурпура); очень редко (частота неизвестна) - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная сыпь, эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень редко (частота неизвестна) - скелетно-мышечные кровотечения (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия; очень редко (частота неизвестна): гломерулонефрит, повышение концентрации креатинина в плазме крови. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - кровотечения в месте инъекции; очень редко (частота неизвестна) - лихорадка. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увелечение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов. В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0,45 х 10 9/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК, у двух из 9 599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9 586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае, если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении. При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии. Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80 х 10 9/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов </= 30 х 10 9/л. В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.