Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.
Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявление кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.
Монотерапия капецитабином.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышение чувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто - сахарный диабет, расстройство пищеварения.
Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит, (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха.
Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боли в конечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогание, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия, нечасто - гипокалиемия, гипертриглицеридемия.
Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):
нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;
нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;
нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); нарушения со стороны психики’, депрессия;
инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;
нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия,
миелосупрессия/панцитопения;
нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит; нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;
нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;
нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;
общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.
Применение капецитабина в комбинированной терапии Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.
Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38°С), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто - миелосупрессия.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.
Нарушения со стороны психики: часто - расстройство сна, тревога.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость.
Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - икота, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки.
В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.
При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).
Диарея: диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии.
Кардиотоксичность: в результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия.
Энцефалопатия: энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%).
Пациенты пожилого возраста: в ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте младше 60 лет. Пациенты в возрасте старше 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте младше 60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.
Пол: в результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.
Пациенты с почечной недостаточностью: в ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).
Изменения со стороны лабораторных показателей: снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Пострегистрационное наблюдение: вовремя постмаркетингового применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом.
Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - токсическая лейкоэнцефалопатия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночная недостаточность, холестатический гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Нарушения со стороны органа зрения: очень редко - стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит; редко - точечный кератит.
Нарушения со стороны сердца и сосудов: редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм.