Инструкция по применению Капаметин ФС таблетки 500мг

Активное вещество: капецитабин - 500мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 95,0мг; крахмал кукурузный прежелатинизированный - 37,0мг; кросповидон - 16,0мг; магния стеарат - 5,0мг.

Рак молочной железы: комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда. Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при резистентности к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним. Колоректальный рак: адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения. Терапия метастатического колоректального рака. Рак желудка: терапия первой линии распространенного рака желудка.

Внутрь, не позже, чем через 30 мин после приема пищи, запивая водой. Стандартный режим дозирования. Монотерапия: колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы: рекомендованная доза препарата составляет 1250мг/м2 два раза в сутки (что соответствует суммарной суточной дозе 2500мг/м2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Комбинированная терапия. Рак молочной железы: рекомендованная доза для капецитабина 1250мг/м2 два раза в сутки (что соответствует суммарной суточной дозе 2500мг/м2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом (75мг/м2 один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак и рак желудка: в составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата составляет до 800-1000мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625мг/м2 два раза в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата составляет 800мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина в соответствии с инструкциями по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза для капецитабина 1000мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с цисплатином (80мг/м2 один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 часов, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза капецитабина - вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Комбинированная терапия с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом: рекомендованная доза для капецитабина 1000мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза капецитабина вводится вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5мг/кг один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 минут, первая инфузия назначается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130мг/м2, в/в инфузия в течение 2 часов. Комбинированная терапия с эпирубицином и препаратом на основе платины: рекомендованная доза для капецитабина 625мг/м2 два раза в сутки в непрерывном режиме в сочетании с эпирубицином (50мг/м2 один раз в 3 недели, в/в струйно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60мг/кг2 или оксалиплатин в дозе 130мг/м2) должен быть введен в первый день цикла терапии, в/в инфузия в течение 2 часов, далее 1 раз в 3 недели. Комбинированная терапия с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом: рекомендованная доза для капецитабина 800мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200мг/м2 один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 минут, первая инфузия проводится в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5мг/кг один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 минут, первая инфузия проводится в первый день цикла. Представленные ниже данные показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата для начальной дозы 1250мг/м2 или 1000мг/м2. Стандартная и сниженные дозы препарата для начальной дозы 1250мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела: - при площади поверхности тела менее 1,26м2 полная доза составит1500мг (3 таблетки по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1150мг и 800мг; - при площади поверхности тела 1,27-1,38м2 полная доза составит 1650мг (3 таблетки по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1300мг и 800мг; - при площади поверхности тела 1,39-1,52м2 полная доза составит 1800мг (3 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1450мг и 950мг; - при площади поверхности тела 1,53-1,66м2 полная доза составит 2000мг (4 таблетки по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1500мг и 1000мг; - при площади поверхности тела 1,67-1,78м2 полная доза составит 2150мг (4 таблетки по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1650мг и 1000мг; - при площади поверхности тела 1,79-1,92м2 полная доза составит 2300мг (4 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1800мг и 1150мг; - при площади поверхности тела 1,93-2,06м2 полная доза составит 2500мг (5 таблеток по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1950 мг и 1300 мг; - при площади поверхности тела 2,07-2,18м2 полная доза составит 2650мг (5 по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 2000мг и 1300мг; - при площади поверхности тела более 2,19м2 полная доза составит 2800мг (5 таблеток по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 2150мг и 1450мг. Стандартная и сниженная дозы препарата Ксалвобин для начальной дозы 1000мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела: - при площади поверхности тела менее 1,26м2 полная доза составит1150мг (2 таблетки по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 800мг и 600мг; - при площади поверхности тела 1,27-1,38м2 полная доза составит 1300мг (2 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1000мг и 600мг; - при площади поверхности тела 1,39-1,52м2 полная доза составит 1450мг (2 таблетки по 500мг и 3 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1100мг и 750мг; - при площади поверхности тела 1,53-1,66м2 полная доза составит 1600мг (2 таблетки по 500мг и 4 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1200мг и 800мг; - при площади поверхности тела 1,67-1,78м2 полная доза составит 1750мг (2 таблетки по 500мг и 5 таблеток по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1300мг и 800мг; - при площади поверхности тела 1,79-1,92м2 полная доза составит 1800мг (3 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1400мг и 900мг; - при площади поверхности тела 1,93-2,06м2 полная доза составит 2000мг (4 таблетки по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1500мг и 1000мг; - при площади поверхности тела 2,07-2,18м2 полная доза составит 2150мг (4 по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1600мг и 1050мг; - при площади поверхности тела более 2,19м2 полная доза составит 2300мг (5 таблеток по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1750мг и 1100мг. Коррекция дозы капецитабина в ходе лечения. Общие рекомендации: явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу). Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата не носит серьезного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания лечения. При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени применение препарата следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или ее уменьшении до II степени, проведении терапии капецитабином можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, указанными выше. При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата при возникновении токсичности тяжелой и средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата, то эти дозы не восполняют. Гематологическая токсичность: пациентам с исходным количеством нейтрофилов менее 1500/мкл или тромбоцитов менее 100000/мкл не следует назначать терапию капецитабином. Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей количество нейтрофилов уменьшилось ниже 1000/мкл, а количество тромбоцитов уменьшилось ниже 75000/мкл (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы капецитабина в случае развития токсических явлений, связанных с его применением. Схема коррекции дозы препарата. Степень токсичности определяется по NCIC (в соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). 1 степень: терапию продолжать в той же дозе, коррекции дозы в ходе следующего цикла терапии не требуется. 2 степень: 1 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Коррекции дозы в ходе следующего цикла терапии не требуется. 2 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 75% от начальной дозы. 3 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 50% от начальной дозы. 4 появление. Полностью прекратить терапию. Следующий цикл терапии не допустим. 3 степень: 1 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 75% от начальной дозы. 2 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 50% от начальной дозы. 3 появление. Полностью прекратить терапию. Следующий цикл терапии не допустим. 4 степень: 1 проявление. Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 50% от начальной дозы. 2 появление. Полностью прекратить терапию. Следующий цикл терапии не допустим. Общие рекомендации при комбинированной терапии: в случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата, указанных выше и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка приема препарата ФС или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата, то терапию следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Капаметин ФС можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов. Нарушение функции почек: у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от 1250мг/м2. При начальной дозе 1000мг/м2 не требуется коррекции дозы. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимо тщательное наблюдение и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными выше. Если во время лечения рассчитанный КК снизился до уровня менее 30мл/мин терапию препаратом следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан выше. Нарушение функции печени у пациентов с метастазами в печень: у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени изменять начальную дозу капецитабина не требуется. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать. Применение капецитабина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов пожилого возраста: коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом не требуется. Имеются данные о том, что тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени тяжести, связанные с терапией капецитабином, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых. При применении капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста. При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата до 75% (950мг/м2 два раза в сутки). Расчет дозы приведен выше. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250мг/м2 два раза в день. Применение у детей: безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлена.

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к фторурацилу или в случае развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе. Установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), как и для других фторпиримидинов. Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30мл/мин). Исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 100000/мкл. Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов (например, бривудина). Наличие противопоказаний для других препаратов комбинированной терапии. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Беременность и период кормления грудью. С осторожностью: при почечной недостаточности средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50мл/мин) или печеночной недостаточности, ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: в настоящее время данных по применению капецитабина у беременных женщин нет. Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Фармакодинамика: капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Капецитабин in vitro не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы и, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. У больных раком толстой кишки после приема капецитабина внутрь концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентрации ФУ в ткани опухоли и плазме 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичника содержится больше тимидинфосфорилазы, участвующей в превращении метаболита капецитабина - 5-дезокси-5-фторуридина (5-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Метаболиты ФУ повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием третичного комплекса, что нарушает образование из урацила тимидилата - предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК, его недостаток приводит к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ), и эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка. Фармакокинетика: после приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего происходит его трансформация в метаболиты 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250мг/м2 на 14-й день максимальная концентрация (Cmax) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, ФУ и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ) составили, соответственно: 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 часа, a AUC0-бесконечность 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг/ч/мл, соответственно. По данным исследований in vitro в плазме крови человека связь с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФУ составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%. В печени капецитабин первоначально гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который превращается в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы печени и опухолевых тканей. В дальнейшем происходит трансформация, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы до активного метаболита ФУ. AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ метаболизируется до неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5-ДФЦР, 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются и в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер. Равновесная концентрация 5-ФУ достигается к 14 дню от начала приема и далее остается неизменной. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками - 95,5%, кишечником - 2,6%, около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Комбинированная терапия: какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Cmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карнофски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ. Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени: у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, обусловленных метастатическим поражением, фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек: при различной степени почечной недостаточности (от легкой до тяжелой) фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ-метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ. Пациенты пожилого возраста: возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождается увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса: фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто 1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от1/1000 до <1/100), редко (1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости. Наиболее часто встречающимися и/или клиническими значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Ксалвобин были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия. Монотерапия препаратом Ксалвобин. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес, вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного соотношение (МНО), удлинение протромбинового времени. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия. Нарушения со стороны психики: нечасто - спутанность сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функциональных тестов печени, гипербилирубинемия; нечасто - желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей: в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. Менее чем у 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боли в конечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боль в области лица, скованность, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышенное содержание креатинина в крови. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - влагалищные кровотечения. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия. Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата капецитабина менее чем у 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы. Нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации). Нарушения со стороны психики: депрессия. Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия, панцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит. Нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине. Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях. Применение препарата Ксалвобин в комбинированной терапии: профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Ксалвобин в комбинированной терапии. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38°С), лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - миелосупрессия. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела; часто гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия. Нарушения со стороны психики: часто - расстройства сна, тревога. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, нарушение вкуса, парестезия и дизестезия, дисгевзия, головная боль; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - «звон» в ушах, тугоухость. Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечения из верхних отделов ЖКТ, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, ректальное кровотечение, боли в нижней части живота, дизестезия, парестезия и гиперестезия в области рта, дискомфорт в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – повышенная чувствительность к высоким и низким температурам, слабость, вялость; часто - лихорадка, боль в месте введения, воспаление слизистой оболочки, озноб, гриппоподобный синдром, боль в груди, кровоподтеки. В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с препаратами капецитабина не установлена. При терапии препаратами капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%). Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Диарея: диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1  кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии. Кардиотоксичность: в результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия). Энцефалопатия: энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%). Пациенты пожилого возраста: в ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте младше 60 лет. Пациенты в возрасте старше 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте младше 60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пол: в результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пациенты с почечной недостаточностью: в ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%). Изменения со стороны лабораторных показателей: снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия. Пострегистрационные наблюдения: во время постмаркетингового применения препаратов капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции: Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом. Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - токсическая лейкоэнцефалопатия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночная недостаточность, холестатический гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Нарушения со стороны органа зрения: очень редко - стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит; редко - точечный кератит. Нарушения со стороны сердца и сосудов: редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм. Если любые из указанных в инструкции побочных действий усугубляются или Вы заметили любые побочные действия, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение функции костного мозга. Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Антикоагулянты кумаринового ряда: при одновременном применении капецитабина с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), возможно нарушение показателей свертывания и кровотечения, вследствие усиления их эффектов. Кровотечения могут возникнуть через несколько дней или месяцев от начала лечения капецитабином. В исследованиях лекарственного взаимодействия после приема варфарина в дозе 20мг капецитабин увеличивал AUC S-изомера варфарина на 57%, при этом отмечалось повышение международного нормализованного отношения (МНО) на 91%. Поскольку R- изомер не подвергался воздействию, результаты исследования показывают, что капецитабин ингибирует изофермент CYP 2С9, но не влияет на изоферменты CYP1A2 и CYP 3А4. У пациентов, одновременно принимающих препарат и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время и МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями. Фенитоин: при одновременном применении капецитабина и фенитоина повышается концентрация фенитоина в плазме крови, вследствие подавления изофермента CYP2C9. Рекомендуется регулярный контроль концентрации фенитоина в плазме. Антациды: при совместном применении капецитабина с антацидами (содержащими алюминия и магния гидроксид) отмечается небольшое повышение концентрации капецитабина и 5- ДФЦТ в плазме крови; на метаболиты 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ они не влияют. Кальция фолинат: кальция фолинат не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Токсический эффект капецитабина может усилиться за счет влияния кальция фолината на его фармакодинамику. Соривудин и его аналоги: описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ. Данное взаимодействие может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов, из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином. Оксалиплатин: клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено. Бевацизумаб: клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено. Субстраты цитохрома Р4502С9: специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось, кроме варфарина. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с субстратами цитохрома Р4502С9. Аллопуринол: следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом. Интерферон альфа: максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м2 в сутки) составила 2000мг/м2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000мг/м2 в сутки. Лучевая терапия: максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000мг/м2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000мг/м2 в сутки (интермиттирующий режим).

Терапию капецитабином проводят под контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль проявления токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея. Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2-ой степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3-ей степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4-ой степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина. Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе. В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- пли гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний. В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ. Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. Капецитабин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата прием следует прекратить и не возобновлять. Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Степень тяжести развития проявлений токсичности варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. - Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до II-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата должны быть уменьшены. Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином. Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом отмечается гипербилирубинемия более 3,0хВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более 2,5хВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз нижеуказанных пределов. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. Применение препарата у пациентов пожилого возраста: частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получающих монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентом. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, могут развиваться чаще. У пациентов старше 65 лет, получающих комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, может увеличиться частота нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. У пациентов старше 60 лет, получающих комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, может увеличиться частота связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковой у пациентов моложе 60 лет. Почечная недостаточность: следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50мл/мин). Печеночная недостаточность: пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно. Применение препарата у пациентов с сохраненным репродуктивным потенциалом: во время терапии препаратом и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности: попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: при применении препарата могут развиваться такие побочные явления как головокружение, снижение остроты зрения, слабость, тошнота и др. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а так же от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.