Инструкция по применению Кабецин таблетки 500мг

Активное вещество: капецитабин - 500мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокри-сталлическая - 73,5мг; крахмал кукурузный прежелатинизированный - 30,3мг; кросповидон - 15,8мг; повидон К-30 - 22,7мг; кроскармеллоза натрия - 10,8мг; кремния диоксид коллоидный - 1,5мг; магния стеарат - 5,0мг.

Рак молочной железы: комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда; монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним. Колоректальный рак: адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения; терапия метастатического колоректального рака. Рак желудка: терапия первой линии распространенного рака желудка.

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды. Стандартный режим дозирования. Монотерапия: колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы: по 1250мг/м2 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500мг/м2) в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Комбинированная терапия. Рак молочной железы: по 1250мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75мг/м2 один раз в три недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак и рак желудка: в составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата составляет до 800-1000мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом или до 625мг/м2 два раза в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI -(капецитабин и иринотекан)) рекомендованная доза капецитабина составляет 800мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Кабецин. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кабецин. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. В комбинации с цисплатином: по 1000мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80мг/м2 один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кабецин назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом: по 1000мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Кабецин назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия назначается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130мг/м2, в/в инфузия в течение 2ч. В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины: по 625мг/м2 два раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50мг/м2 один раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130мг/м2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2ч, далее 1 раз в 3 недели. В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом: рекомендованная доза препарата Кабецин составляет 800мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200мг/м2 один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. Представленные ниже данные показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кабецин для начальной дозы 1250мг/м2 или 1000мг/м2. Стандартная и сниженная дозы препарата Ксалвобин для начальной дозы 1250мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела: - при площади поверхности тела менее 1,26м2 полная доза составит1500мг (3 таблетки по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1150мг и 800мг; - при площади поверхности тела 1,27-1,38м2 полная доза составит 1650мг (3 таблетки по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1300мг и 800мг; - при площади поверхности тела 1,39-1,52м2 полная доза составит 1800мг (3 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1450мг и 950мг; - при площади поверхности тела 1,53-1,66м2 полная доза составит 2000мг (4 таблетки по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1500мг и 1000мг; - при площади поверхности тела 1,67-1,78 м2 полная доза составит 2150мг (4 таблетки по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1650мг и 1000мг; - при площади поверхности тела 1,79-1,92м2 полная доза составит 2300мг (4 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1800мг и 1150мг; - при площади поверхности тела 1,93-2,06м2 полная доза составит 2500мг (5 таблеток по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1950мг и 1300мг; - при площади поверхности тела 2,07-2,18 м2 полная доза составит 2650мг (5 по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 2000мг и 1300мг; - при площади поверхности тела более 2,19м2 полная доза составит 2800мг (5 таблеток по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 2150мг и 1450мг. Стандартная и сниженная дозы препарата Ксалвобин для начальной дозы 1000мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела: - при площади поверхности тела менее 1,26м2 полная доза составит1150мг (2 таблетки по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 800мг и 600мг; - при площади поверхности тела 1,27-1,38м2 полная доза составит 1300мг (2 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1000мг и 600мг; - при площади поверхности тела 1,39-1,52м2 полная доза составит 1450мг (2 таблетки по 500мг и 3 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1100мг и 750мг; - при площади поверхности тела 1,53-1,66м2 полная доза составит 1600мг (2 таблетки по 500мг и 4 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1200мг и 800мг; - при площади поверхности тела 1,67-1,78м2 полная доза составит 1750мг (2 таблетки по 500мг и 5 таблеток по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1300мг и 800мг; - при площади поверхности тела 1,79-1,92м2 полная доза составит 1800мг (3 таблетки по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1400мг и 900мг; - при площади поверхности тела 1,93-2,06 м2 полная доза составит 2000мг (4 таблетки по 500мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1500мг и 1000мг; - при площади поверхности тела 2,07-2,18 м2 полная доза составит 2150мг (4 по 500мг и 1 таблетка по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1600мг и 1050мг; - при площади поверхности тела более 2,19м2 полная доза составит 2300мг (5 таблеток по 500мг и 2 таблетки по 150мг), а сниженные дозы (75% и 50% от полной дозы) соответственно - 1750мг и 1100мг. Токсические явления препарата можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным ниже. При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кабецин, то эти дозы не восполняются. Гематологическая токсичность: не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов менее 1500/мкл и/или начальный уровень тромбоцитов менее 100000/мкл. Следуют прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшится ниже 1000/мкл, а число тромбоцитов уменьшится ниже 75000/мкл (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). В приведенных ниже данных указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кабецин в случае развития токсических явлений, связанных с его применением. 1 степень. Терапию продолжать в той же дозе, коррекции дозы в ходе следующего цикла терапии не требуется. 2 степень: - 1 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Коррекции дозы в ходе следующего цикла терапии не требуется. - 2 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 75% от начальной дозы. - 3 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 50% от начальной дозы. - 4 появление. Полностью прекратить терапию. Следующий цикл терапии не допустим. 3 степень: - 1 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 75% от начальной дозы. - 2 проявление. Прервать терапию до уменьшения токсичности до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 50% от начальной дозы. - 3 появление. Полностью прекратить терапию. Следующий цикл терапии не допустим. 4 степень: - 1 проявление. Полностью прекратить терапию или, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1. Уменьшить дозу в ходе следующего цикла терапии до 50% от начальной дозы. - 2 появление. Полностью прекратить терапию. Следующий цикл терапии не допустим. Общие рекомендации при комбинированной терапии: в случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата, указанных выше и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кабецин или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата, то терапию препаратом Кабецин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кабецин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кабецин. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов. Общие рекомендации при комбинированной терапии. В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кабецин, указанных выше и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кабецин или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кабецин, то терапию препаратом Кабецин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кабецин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кабецин. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов. Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень: не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой и средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Нарушение функции почек: рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250мг/м2 у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50мл/мин, по формуле Cocroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000мг/м2. У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в выше. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30мл/мин, терапию препаратом следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Дети: безопасность и эффективность препарата у детей не установлена. Пациенты пожилого и старческого возраста: коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых. При использовании препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата до 75% (950мг/м2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен выше. В случае отсутствия проявления токсичности доза может быть увеличена до 1250мг/м2 2 раза в день. При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кабецин до 800мг/м2 два раза в сутки.

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата; гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе; установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов; одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина; тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30мл/мин); исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 100000/мкл; при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать; беременность и период кормления грудью; детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлена). С осторожностью: при ишемической болезни сердца (ИБС), анемии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической, нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Фармакодинамика: Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-ДФУР (5-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка. Фармакокинетика: после приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ДФУР и следующего метаболита, ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации в плазме (Сmах) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34ч. AUC(0-бесконечность) составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг  ч/мл, соответственно. Распределение (связывание с белками). Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5- ДФЦТ, 5-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно. Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУH2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Период полувыведения из организма (T1/2) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приёма капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Комбинированная терапия. Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Cmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено. Фармакокинетика в особых клинических группах. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ. Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени: у больных с легким и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Больные с нарушением функции почек: результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ. Больные пожилого возраста: возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса: фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости. Наиболее часто встречающимися и/или клиническими значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарушение функции почек, тромбоз/эмболия. Монотерапия препаратом Ксалвобин. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес, вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения, удлинение протромбинового времени. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия. Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке. Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функциональных тестов печени, гипербилирубинемия; нечасто - желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей: в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боли в конечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боль в области лица, скованность, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышенное содержание креатинина в плазме крови. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - влагалищные кровотечения. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия. Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата капецитабина менее чем у 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949). Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно- кишечное кровотечение. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы. Нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации). Нарушения со стороны психики: депрессия. Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия, панцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит. Нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине. Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях. Применение препарата в комбинированной терапии. Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кабецин в комбинированной терапии. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38°С), лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - миелосупрессия. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела; часто гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия. Нарушения со стороны психики: часто - расстройства сна, тревога. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, нарушение вкуса, парестезия и дизестезия, дисгевзия, головная боль; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - «звон» в ушах, тугоухость. Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечения из верхних отделов ЖКТ, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, ректальное кровотечение, боли в нижней части живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - повышенная чувствительность к высоким и низким температурам, слабость, вялость; часто - лихорадка, боль в месте введения, воспаление слизистой оболочки, озноб, гриппоподобный синдром, боль в груди, кровоподтеки. В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с препаратами капецитабина не установлена. При терапии препаратами капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%). Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Диарея: наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1  кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии. Кардиотоксичность: в результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия). Энцефалопатия: энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%). Пациенты пожилого возраста: в ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте младше 60 лет. Пациенты в возрасте старше 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте младше 60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пол: в результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пациенты с почечной недостаточностью: в ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%). Лабораторные и инструментальные данные: снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия. Пострегистрационные наблюдения: во время постмаркетингового применения препаратов капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции: редко - острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом, поражение роговицы, включая кератит, фибрилляция желудочков, удлинения интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм; очень редко - кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, стеноз слёзного канальца неуточнённый, поражение роговицы, включая кератит; очень редко - в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печёночной недостаточности и холестатического гепатита.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Антикоагулянты кумаринового ряда. У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями. Субстраты изофермента CYP2C9: специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами. Фенитоин: при одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды: при оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали. Аллопуринол: следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом. Интерферон альфа: максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м2 в сутки) составила 2000мг/м2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000мг/м2 в сутки. Лучевая терапия: максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000мг/м2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000мг/м2 в сутки (интермиттирующий режим). Кальция фолинат (Лейковорин). Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина. Соривудин и его аналоги: в литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином. Оксалиплатин: клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено. Бевацизумаб: клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль проявления токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея: лечение препаратом Кабецин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC, СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени - как учащение стула до 10 раз и более в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина. Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2-й степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе. В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системой (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний. В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ. Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. Препарат может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла). При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять. Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены. Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кабецин в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии препаратом. Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом отмечается гипербилирубинемия более 3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более 2,5 х ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз нижеуказанных пределов. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста: частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов старше 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Почечная недостаточность: следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50мл/мин). Печеночная недостаточность: пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата неизвестно. Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. Обращение с неиспользованным препаратом и препаратами с истекшим сроком годности: попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: противопоказано применение капецитабина при беременности и в период грудного вскармливания. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами: препарат обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружения, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Хранить в сухом, защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.