Инструкция по применению Креземба лиофилизат для инъекций 200мг

Действующее вещество: Изавуконазония сульфат 372,6 мг (соответствует 200 -мг изавуконазола). Вспомогательные вещества: маннитол 96 мг, серная кислота до рН 1,3-1,6.

Препарат КРЕЗЕМБА® показан для лечения следующих заболеваний у взрослых: инвазивный аспергиллез; мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина В. Следует принимать во внимание официальные инструкции по надлежащему применению противогрибковых средств.

Препарат КРЕЗЕМБА® предназначен для перорального приема или внутривенной инфузии, в зависимости от лекарственной формы. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (98 %), при наличии клинических показаний можно изменять способ применения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот. Взрослые пациенты. Насыщающая доза. Терапию следует начинать с введения указанной насыщающей дозы препарата КРЕЗЕМБА® внутривенно. Режим дозирования препарата КРЕЗЕМБА®. КРЕЗЕМБА®, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. В 1 флаконе содержится 200 мг изавуконазола: насыщающая доза - один флакон после восстановления и разбавления внутривенно каждые 8 часов 6 раз (в течение первых 48 часов); поддерживающая доза*- один флакон после восстановления и разбавления внутривенно один раз в сутки. * Переход на поддерживающие дозы происходит через 12-24 часа после введения последней насыщающей дозы. Продолжительность терапии. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа. Для продолжительной терапии, длительностью более 6 месяцев, следует тщательно учитывать соотношение пользы и риска. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата КРЕЗЕМБА® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Пожилые пациенты. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется, тем не менее опыт клинического применения у пожилых пациентов ограничен. Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, коррекции дозы не требуется. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Изавуконазол не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Приготовление раствора для инфузий. При приготовлении препарата необходимо соблюдать правила асептики. Препарат КРЕЗЕМБА® следует растворить в 5 мл воды для инъекций. Полученный концентрат представляет собой прозрачный от бесцветного до желтоватого цвета раствор, свободный от видимых частиц. Концентрат сохраняет стабильность в течение 24 ч при хранении в холодильнике при температуре 2-8°С или в течение 6 ч при хранении при комнатной температуре. Для приготовления раствора для инфузий полученный концентрат переносят в инфузионный флакон, содержащий не менее 250 мл совместимых инфузионных жидкостей: - 0,9% раствор натрия хлорида; - 5 % раствор декстрозы. Инфузионный раствор должен быть осторожно перемешан. Следует избегать вибраций и встряхивания инфузионного пакета. Концентрация раствора для инфузий приблизительно 0,8 мг/мл изавуконазола. Внутривенную инфузию следует проводить в течение, по меньшей мере, 1 часа, чтобы снизить риск появления инфузионных реакций. Инфузию необходимо проводить при помощи инфузионной системы со встроенным фильтром с микропористой мембраной с размером пор от 0,2 мкм до 1,2 мкм. Не смешивать в одной инфузионной системе с другими лекарственными препаратами. Ранее установленный внутривенный катетер следует промыть 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором декстрозы. Каждый флакон предназначен только для однократного применения. Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Одновременный прием кетоконазола. Одновременный прием ритонавира в высокой дозе (>200 мг каждые 12 часов). Одновременный прием мощных индукторов СYРЗА4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов СYРЗА4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин. Пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QТ. С осторожностью. Препарат применяют с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов. Препарат применяют с осторожностью у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QТ, например, руфинамид. Препарат не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции). У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом КРЕЗЕМБА® требует осторожности, включая: кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты - субстраты ВСRР (белок устойчивости рака молочной железы); лекарственные препараты - субстраты СYР2В6 (особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как, циклофосфамид). У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом КРЕЗЕМБА® следует избегать, включая: преднизон, апрепитант, пиоглитазон. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Данные по применению препарата КРЕЗЕМБА® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат КРЕЗЕМБА® не следует использовать при беременности, за исключением случаев тяжелых или потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, для лечения которых может использоваться изавуконазол, если предполагаемая польза перевешивает возможный риск для плода. Женщины способные к деторождению. Препарат КРЕЗЕМБА® не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции. Грудное вскармливание. Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсичности на животных показали, что изавуконазол и его метаболиты проникают в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Матерям не следует кормить грудью во время применения препарата КРЕЗЕМБА®. Фертильность. Отсутствуют данные о воздействии изавуконазола на фертильность у людей. Исследования на животных не выявили снижения фертильности у самцов и самок крыс.

Фармакодинамика. Механизм действия. Препарат КРЕЗЕМБА® - это водорастворимое противогрибковое средство из группы триазолов. Изавуконазония сульфат является пролекарством изавуконазола. В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром Р-450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилаза, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба. В животных моделях диссеминированного и легочного аспергиллеза фармакодинамический (ФД) индекс, необходимый для оценки эффективности, рассчитывают путем деления значения площади под кривой зависимости «концентрация-время» на минимальную подавляющую концентрацию (АUС/МПК). Не обнаружено прямой зависимости между МПК in vitro и клиническим ответом при заболеваниях, вызванных разными видами грибков (из родов Аspergillus и Мucorales). Эффективность в отношении грибковых патогенов. Концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Аspergillus и родов/видов последовательности Мucorales in vitro были очень вариабельны. В целом, концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Мucorales выше концентраций, необходимых для ингибирования большинства родов Аspergillus. Клиническая эффективность была продемонстрирована для следующих родов Аspergillus: Аspergillus/fumigatus, А.flavus, А.niger, and А.terreus (дополнительно см. ниже). Механизм(ы) резистентности. Развитие резистентности к противогрибковым средствам из группы триазолов связана с мутациями в кодировании грибковых генов сyр5IА и сур5IВ для белка-мишени ланостерол 14-альфа-деметилазы, вовлеченного в биосинтезе эргостерола. Были зарегистрированы изоляты грибков с пониженной in vitro чувствительностью к изавуконазолу, и перекрестная резистентность к вориконазолу и другим противогрибковым средствам из группы триазолов не может быть исключена. Пограничные значения. ЕUСАSТ пограничные значения МПК рассчитаны для следующих родов (чувствительный Ч; резистентный Р): Аspergillus fumigatus: Ч < 1 мг/л, Р > 1 мг/л; Аspergillus nidulans: Ч < 0.25 мг/л, Р > 0.25 мг/л; Аspergillus terreus. Ч < 1 мг/л, Р > 1 мг/л. В настоящее время не существует достаточных данных для расчёта клинических пограничных значений для других родов Аspergillus. Фармакокинетика. Препарат КРЕЗЕМБА® - это водорастворимое пролекарство, которое вводится перорально в форме твердых капсул. После введения изавуконазония сульфат быстро гидролизуется эстеразами в плазме крови до активной составляющей - изавуконазола; концентрации пролекарства в плазме очень малы и могут быть обнаружены только в течение короткого времени после внутривенного введения. Всасывание. Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема одной дозы препарата КРЕЗЕМБА® составляет 98 %. На основании данных, приведенных в таблице ниже, можно сделать вывод, что лекарственные формы препарата для внутривенного и перорального введения могут быть взаимозаменяемы. Сравнение фармакокинетических показателей при пероральном и внутривенном введении препарата (средние значения). Изавуконазол 400 мг перорально: АUС (нг*ч/мл) -189462,8; СV(%) -36,5; период полувыведения (ч) - 110. Изавуконазол 400 мг внутривенно: АUС (нг*ч/мл) -193906,8; СV(%) - 37,2; период полувыведения (ч) - 115. СV(%) - коэффициент вариации, относительное стандартное отклонение Распределение. Изавуконазол активно распределяется в организме, средний равновесный объем распределения (Vss) составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Метаболизм. Исследования in vitro/in vivo показали, что цитохромы СYРЗА4, СYРЗА5, а затем и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) принимают участие в метаболизме изавуконазола. После однократного введения [циан-14С] изавуконазония и [пиридинилметил-14С] изавуконазония человеку, помимо активной составляющей (изавуконазола) и неактивного продукта расщепления, было обнаружено множество второстепенных метаболитов. Кроме изавуконазола не наблюдали ни одного отдельного метаболита с АUС > 10 % от общего количества меченой радиоизотопом производных препарата. Выведение. После перорального приема здоровыми добровольцами меченого радиоизотопом изавуконазония сульфата в среднем 46,1 % дозы, меченой радиоизотопом, было обнаружено в кале, и еще 45,5 % дозы было выявлено в моче. Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1 % введенной дозы. Неактивный продукт расщепления главным образом метаболизируется и выводится почками в виде метаболитов. Линейность/нелинейность. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев, показали, что фармакокинетические параметры изавуконазола меняются пропорционально дозе при дозах до 600 мг в сутки. Фармакокинетика в особых группах пациентов. Пациенты детского возраста. Фармакокинетические параметры не определяли у пациентов детского возраста (младше 18 лет). Данные отсутствуют. Нарушение функции почек. Клинически значимые изменения не наблюдались для суммарных значений Сmах и АUС изавуконазола у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени в сравнении с добровольцами с нормальной функцией почек. Изавуконазол плохо выводится при помощи диализа. У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, не требуется коррекции дозы. Нарушение функции печени. После однократного введения изавуконазола в дозе 100 мг 32 пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) и 32 пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) (среди пациентов из каждого класса по классификации Чайлд-Пью 16 человек получали препарат внутривенно и 16 человек принимали его перорально) значение площади под кривой зависимости «концентрация-время» изавуконазола в плазме, (АUС), повысилась на 64 % в группе пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью и на 84 % в группе пациентов класса В по классификации Чайлд-Пью в сравнении с 32 здоровыми добровольцами, подобранными по возрасту и массе тела, с нормальной функцией печени. Средние значения концентрации в плазме (Сmах) были на 2 % ниже в группе пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью и на 30 % ниже в группе пациентов класса В по классификации Чайлд-Пью. Оценка популяционной фармакокинетики изавуконазола у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени показала, что в группе пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значения клиренса изавуконазола были на 40 % и 48 % ниже, чем в группе здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Применение изавуконазола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалось (класе С по классификации Чайлд-Пью).

Частота нежелательных реакций определяется таким образом: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10) и нечасто (от > 1/1000 до < 1/100). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке понижения степени их серьезности. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения*, панцитопения, лейкопения*, анемия*. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность*. Нарушения обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, пониженный аппетит; нечасто - гипомагниемия, гипогликемия, гипоальбуминемия, недостаточность питания*. Нарушения со стороны психики: часто - бред*; нечасто - депрессия, бессонница*. Нарушения со стороны нервной системы:часто - головная боль, сонливость; нечасто - судороги*, обморок, головокружение, парестезия*, энцефалопатия, предобморочное состояние, периферическая нейропатия, дисгевзия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго. Нарушения со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия, брадикардия*, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, уменьшение интервала QТ на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия. Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит*; нечасто - сосудистый коллапс, гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка*, острая дыхательная недостаточность*; нечасто - бронхоспазм, тахипноэ, кровохарканье, носовое кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе*; нечасто - диспепсия,запор, вздутие живота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение биохимических показателей функции печени*; нечасто - гепатомегалия, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь*, зуд; нечасто - петехии, алопеция, лекарственная сыпь, дерматит*. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль в грудной клеткел, повышенная утомляемость; нечасто - периферический отек*, недомогание, астения. * Указывает на группирование соответствующих предпочтительных терминов в одно медицинское явление. Описание отдельных нежелательных реакций. Бред включает случаи спутанности сознания. К повышению биохимических показателей функции печени относятся повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы, повышение активности ферментов печени, нарушение функции печени, гипербилирубинемию, нарушение биохимических показателей функции печени и повышение активности трансаминаз. Влияние на результаты лабораторных анализов. В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 516 пациентов с инвазивным грибковым заболеванием, вызванным видами Аspergillus или другими мицелиальными грибами, на момент окончания исследуемого лечения сообщалось о повышении трансаминаз печени (аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы) более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН) у 4,4 % пациентов, получивших изавуконазол. Отмечено повышение трансаминаз > 10 х ВГН у 1,2% пациентов, получавших изавуконазол.

Сверхтерапевтические дозы (эквивалентные приему изавуконазола в поддерживающей дозе 600 мг/сутки) оценивались в исследовании влияния препарата на интервал QТ, где нежелательные явления, возникающие после начала терапии, в группе приема сверхтерапевтической дозы наблюдались чаще, чем в группе приема терапевтической дозы (эквивалентной приему изавуконазола в поддерживающей дозе 200 мг/сутки); среди этих нежелательных явлений были следующие: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость, нарушения внимания, дисгевзия, сухость во рту, диарея, оральная гипестезия, рвота, приливы, тревога, беспокойство, ощущение сердцебиения, тахикардия, светобоязнь и артралгия. Лечение. Изавуконазол не выводится путем гемодиализа. Специального антидота для изавуконазола не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.

Способность лекарственных препаратов влиять на фармакокинетику изавуконазола. Изавуконазол является субстратом цитохромов СYРЗА4 и СYРЗА5. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изоферментов СYРЗА4 и/или СYРЗА5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов СYРЗА4 и/или СYРЗА5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови. Лекарственные препараты, которые ингибируют СYРЗА4/5. Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови. В случае совместного применения с мощным ингибитором СYРЗА4 лопинавиром/ритонавиром отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир, может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы изавуконазола не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами СYРЗА4/5, однако, рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций. Коррекции дозы изавуконазола не требуется в случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами СYРЗА4/5. Лекарственные препараты, которые индуцируют СYРЗА4/5. Одновременный прием изавуконазола и мощных индукторов СYРЗА4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов СYРЗА4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение со слабыми индукторами СYРЗА4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами СYРЗА4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск. Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг дважды в день) противопоказано, поскольку высокие дозы ритонавира могут индуцировать СYРЗА4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови. Способность изавуконазола влиять на фармакокинетику других лекарственных средств. Лекарственные препараты, метаболизируемые СYРЗА4/5. Изавуконазол является умеренным ингибитором СYРЗА4/5; одновременное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами СYРЗА4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, метаболизируемые СYР2В6. Изавуконазол является слабым индуктором СYР2В6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов СYР2В6 в плазме крови. Лекарственные препараты, транспортируемые Р-gр в кишечнике. Изавуконазол является слабым ингибитором Р-гликопротеина (Р-gр); совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов Р-gр в плазме крови. Лекарственные препараты, транспортируемые белком устойчивости рака молочной железы (ВСКР). Изавуконазол является ингибитором ВСКР in vitro, поэтому концентрации субстратов ВСКР в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов ВСКР. Лекарственные препараты, экскретируемые почками посредством белков переносчиков. Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (ОСТ 2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами ОСТ 2 может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Субстраты уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз (УГТ). Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ; совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Взаимодействия между изавуконазолом и совместно принимаемыми лекарственными препаратами в зависимости от их терапевтического класса приведены ниже. Если не указано иное, исследования были проведены с использованием рекомендованной дозы. Карбамзепин, фенобарбитал и фенитоин (мощные индукторы CYP3A4/5). Концентрации изавуконазола в плазме крови могут понижаться (индукция CYP3A посредством карбамазепина, фенитоина и барбитуратов длительного действия, таких как фенобарбитал). Совместное применение изавуконазола и карбамазепина, фенитоина и барбитуратов длительного действия, таких как фенобарбитал, противопоказано. Рифампицин (мощный индуктор CYP3A4/5). AUC изавуконазола понижается на 90%, Cmах изавуконазола понижается на 75% (индукция CYP3A4/5). Совместное применение изавуконазола и рифампицина противопоказано. Рифабутин (мощный индуктор CYP3A4/5) - не изучено. Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться (индукция CYP3A4/5). Совместное применение изавуконазола и рифабутина противопоказано. Нафциллин (умеренный индуктор CY3A4/5) - не изучено. Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться (индукция CYP3A4/5). Совместное применение изавуконазола и нафциллина противопоказано. Кларитромицин (мощный ингибитор CYP3A4/5) - не изучено. Концентрации изавуконазола могут повышаться (ингибирование CYP3A4/5). Коррекция дозы изавуконазола не требуется; рекомендуется проявлять осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных лекарственных реакций. Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4/5). AUC изавуконазола повышается на 422%, Cмах изавуконазола повышается на 9% (ингибирование CYP3A4/5). Совместное применение изавуконазола и кетоконазола противопоказано. Экстракт зверобоя продырявленного (мощный индуктор CYP3A4/5) - не изучено. Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться (индукция CYP3A4). Совместное применение изавуконазола и экстракта зверобоя продырявленного противопоказано. Циклоспорин, сиролимус, такролимус (субстраты CYP3A4/5). AUC циклоспорина повышается на 29%, Cmах циклоспорина повышается на 6%, AUC сиролимуса повышается на 84%, Cmах сиролимуса повышается на 65%, AUC такролимуса повышается на 125%, Cmах повышается на 42% (ингибирование CYP3A4). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Циклоспорин, сиролимус, такролимус: Мониторинг уровней в плазме крови и, в случае необходимости, соответствующая коррекция дозы. Микофенолат мофетил (ММФ) (субстрат УДФ). Микофеноловая кислота (МФК, активный метаболит). AUC МФК повышается на 35%, Cmах МФК понижается на 11% (ингибирование УДФ). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. ММФ: рекомендуется мониторинг вызываемых МФК токсических реакций. Преднизон (субстрат CYP3A4). Преднизолон (активный метаболит). AUC преднизона повышается на 8%, Cmах преднизона понижается на 4% (ингибирование CYP3A4), концентрации изавуконазола могут снижаться (индукция CYP3A4/5). Следует избегать совместного применения, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски. Опиоиды короткого действия (алфентанил, фентанил) (субстрат CYP3A4/5) - не изучено. Концентрации опиатов короткого действия могут повышаться, (ингибирование CYP3A4/5). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Опиаты короткого действия (алфентанил, фентанил): тщательный мониторинг для выявления любого случая лекарственной токсичности и, в случае необходимости, снижение дозы. Метадон (субстрат CYP3A4/5, 2В6 и 2С). S -метадон (неактивный опиоидный изомер), AUC понижается на 35%, Cmах повышается на 1%, 40% понижение терминального значения периода полувыведения R- метадона (активный опиоидный изомер) AUC понижается на 10%, Cmах повышается на 4%. Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Коррекция дозы метадона не требуется. Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин) (субстраты Р-gp) - не изучено. Концентрации алкалоидов барвинка могут повышаться (ингибирование Р-gp). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Алкалоиды барвинка: тщательный мониторинг для выявления любого случая лекарственной токсичности и, в случае необходимости, снижение дозы. Циклофосфамид (субстрат CYP2B6) - не изучено. Концентрации циклофосфамида могут снижаться (индукция CYP2B6). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Циклофосфамид: тщательный мониторинг для выявления любого случая неэффективности лекарственного препарата и, в случае необходимости, повышение дозы. Метотрексат (субстрат BCRP, ОАТ1, ОАТЗ). AUC метотрексата понижается на 3%, Cmах метотрексата понижается на 11%, AUC 7-гидроксиметаболита повышается на 29%, Cmах гидроксиметаболита повышается на 15%. Kоррекция дозы изавуконазола не требуется. Коррекция дозы метотрексата не требуется. Другие противоопухолевые препараты (даунорубицин, доксорубицин, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, митоксантрон, топотекан) (субстраты BCRP) - не изучено. Концентрации даунорубицина, доксорубицина, иматиниба, иринотекана, лапатиниба, митоксантрона, топотекана могут повышаться. (ингибирование BCRP). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Даунорубицин, доксорубицин, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, митоксантрон, топотекан: тщательный мониторинг для выявления любого случая лекарственной токсичности и, в случае необходимости, снижение дозы. Апрепитант (слабый индуктор CYP3A4/5) - не изучено. Концентрации изавуконазола могут снижаться (индукция CYP3A4/5). Следует избегать совместного применения, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски. Метформин (субстрат ОСТ1, ОСТ2 и МАТЕ1). AUC метформина повышается на 52%, Cmах метформина повышается на 23% (ингибирование ОСТ2). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Метформин: может потребоваться снижение дозы. Репаглинид (субстрат CYP2C8 и ОАТР1В1). AUC репаглинида понижается на 8%, Cmах репаглинида понижается на 14%. Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Коррекция дозы репаглинида не требуется. Дабигатрана этексилат (субстрат P-gp) - не изучено. Концентрации дабигатрана этексилата могут повышаться (ингибирование P-gp). Kоррекция дозы изавуконазола не требуется. Дабигатрана этексилат имеет узкий терапевтический индекс. Следует проводить мониторинг и, в случае необходимости, снижение дозы. Варфарин (субстрат CYP2C9). AUC S-варфарина повышается на 11%, Cmах S-варфарина понижается на 12%, AUC R-варфарина повышается на 20%, Cmах R-варфарина понижается на 7% - коррекция дозы изавуконазола не требуется. Варфарин: коррекция дозы не требуется. Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг (мощные ингибиторы и субстраты CYP3A4/5). AUC лопинавира понижается на 27%, Cmах лопинавира понижается на 23%, Сmin лопинавира понижается на 16%, AUC ритонавира понижается на 31%, Cmах ритонавира понижается на 33% (Механизм не известен). AUC изавуконазола повышается на 96%, Cmах изавуконазола повышается на 74% (ингибирование СYРЗА4/5). Коррекция дозы изавуконазола не требуется: рекомендуется соблюдать осторожность, по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций. Лопинавир/ритонавир: коррекция дозы не требуется при применении лопинавира 400 мг/ритонавира 100 мг каждые 12 часов, но требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая отсутствия противовирусной эффективности. Ритонавир (в дозе >200 мг, применяемой каждые 12 часов), (мощный индуктор CYP3A4/5) - не изучено. Ритонавир в высоких дозах может значительно понижать концентрации изавуконазола. (индукция CYP3A4/5). Совместное применение изавуконазола и высоких доз ритонавира (>200 мг каждые 12 часов) противопоказано. Эфавиренз (умеренный индуктор CYP3A4/5 и субстрат CYP2B6) - не изучено. Концентрации эфавиренза могут снижаться. (индукция CYP2B6). Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться (индукция CYP3A4/5). Совместное применение изавуконазола и эфавиренза противопоказано. Этравирин (умеренный индуктор CYP3A4/5) - не изучено. Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться. (индукция CYP3A4/5). Совместное применение изавуконазола и этравирина противопоказано. Индинавир (мощный ингибитор и субстрат CYP3A4/5). AUC индинавира понижается на 36%, Cmах индинавира понижается на 52%, концентрации изавуконазаола могут повышаться. Коррекция дозы изавуконазола не требуется: рекомендуется соблюдать осторожность, по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций. Индинавир: требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая отсутствия противовирусной эффективности и, и в случае необходимости, повышение дозы. Саквинавир (мощный игибитор CYP3A4) - не изучено. Концентрации саквинавира могут понижаться (как наблюдается при применении лопинавира/ритонавира) или повышаться (ингибирование CYP3A4). Концентрации изавуконазола могут повышаться (ингибирование CYP3A4/5). Коррекция дозы изавуконазола не требуется: рекомендуется соблюдать осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций. Саквинавир: требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая развития лекарственной токсичности/отсутствия противовирусной эффективности и, в случае необходимости, коррекция дозы. Другие ингибиторы протеазы (например фосампренавир) (мощные или умеренные ингибиторы и субстраты СУРЗА4/5) - не изучено. Концентрации ингибиторов протеазы могут понижаться (как наблюдалось при применении лопинавира/ритонавира) или повышаться. (ингибирование СYРЗА4), концентрации изавуконазола могут повышаться. (ингибирование СYРЗА4/5). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Ингибиторы протеазы: требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая развития лекарственной токсичности и /или отсутствия противовирусной эффективности и, в случае необходимости, коррекция дозы. Другие ННИОТ (например невирапин) (индукторы и субстраты CYP3A4/5 и 2В6) - не изучено. Концентрации ННИОТ могут понижаться (индуцирование CYP2B6 изавуконазолом) или увеличиваться (ингибирование CYP3A4/5). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. ННИОТ: требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая развития лекарственной токсичности/отсутствия противовирусной эффективности и, в случае необходимости, коррекция дозы. Эзомепразол (субстрат CYP2C19 и желудочный сок с повышенным pH). AUC изавуконазола повышается на 8%, Cmах изавуконазола повышается на 5%. Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Эзомепразол: коррекция дозы не требуется. Омепразол (субстрат CYP2C19 и желудочный сок с повышенным pH). AUC омепразола понижается на 11%, Cmах понижается на 23%. Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Омепразол: коррекция дозы не требуется. Аторвастатин и другие статины (субстраты CYP3A4, например, симвастатин, ловастатин, розувастатин) (субстраты CYP3A4/5 и/или BCRP)). AUC аторвастатина повышается на 37%, Cmах аторвастатина повышается на 3%. Другие статины не изучены. Концентрации статинов могут повышаться. (ингибирование CYP3A4/5 или BCRP). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. На основании результатов, полученных при применении аторвастатина, коррекция дозы статинов не требуется. Рекомендуется мониторинг нежелательных реакций, типичных для статинов. Пиоглитазон (слабый индуктор CYP3A4/5) - не изучено. Концентрации изавуконазола могут понижаться. Следует избегать совместного применения, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски. Дигоксин (субстрат P-gp). AUC дигоксина повышается на 25%, Cmах дигоксина повышается на 33% (ингибирование Рgр). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Дигоксин: следует наблюдать за концентрациями дигоксина в сыворотке и по результатам проводить титрование дозы дигоксина. Этинилэстрадиол и норэтидрон (субстраты CYP3A4/5). AUC этинилэстрадиола повышается на 8%, Cmах этинилэстрадиола повышается на 14%, AUC норэтидрона повышается на 16%, Cmах норэтидрона повышается на 6%. Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Этинилэстрадиол и норэтидрон: коррекция дозы не требуется. Декстрометорфан (субстрат СYР2D6). AUC декстрометорфана повышается на 18%, Cmах декстрометорфана повышается на 17%, AUC декстрорфана (активного метаболита) повышается на 4%, Cmах декстрорфана понижается на 2%. Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Декстрометорфан: коррекция дозы не требуется. Мидазолам (субстрат CYP3A4/5). AUC мидазолама повышается на 103%, Cmах мидазолама повышается на 72% (ингибирование СYРЗА4). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Мидазолам: рекомендуется тщательный мониторинг клинических признаков и симптомов и, в случае необходимости, понижение дозы. Колхицин (субстрат P-gp) - не изучено. Концентрации колхицина могут повышаться (ингибирование P-gp). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Колхицин имеет узкий терапевтический индекс, и следует проводить мониторинг и, в случае необходимости, снижать дозу. Кофеин (субстрат CYP1А2). AUC кофеина повышается на 4%, Cmах кофеина понижается на 1%. Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Кофеин: коррекция дозы не требуется. Бупропион (субстрат CYP2B6). AUC бупропиона понижается на 42%, Cmах бупропиона понижается на 31% (индукция СYР2В6). Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Бупропион: повышение дозы, если требуется. ННИОТ, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; Р-gр, Р- гликопротеин.

Гиперчувствительность. Следует с осторожностью назначать препарат КРЕЗЕМБА® пациентам с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов. Гиперчувствительность к изавуканозолу может привести к развитию нежелательных реакций, которые включают гипотензию, дыхательную недостаточность, одышку, лекарственную сыпь, зуд и сыпь. Инфузионные реакции. Поступали сообщения о появлении следующих инфузионных реакций при внутривенном введении препарата КРЕЗЕМБА®: артериальной гипотензии, одышки, головокружения, парестезии, тошноты и головной боли. При появлении подобных реакций рассмотрите необходимость прекращения инфузии. Тяжелые кожные нежелательные реакции. Поступали сообщения о появлении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, при терапии противогрибковыми средствами из группы азолов. При появлении тяжелой нежелательной реакции со стороны кожи следует отменить препарат КРЕЗЕМБА®. Сердечно-сосудистая система. Изавуконазол противопоказан пациентам с наследственным синдромом укорочения интервала QТ. Следует с осторожностью назначать изавуконазол пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые могут укорачивать интервал QТ, например, руфинамид. Повышение активности печеночных трансаминаз. В клинических исследованиях сообщалось о повышении активности печеночных трансаминаз. Повышение активности печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения изавуконазола. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печеночных ферментов. Сообщалось о случаях развития гепатита при применении противогрибковых препаратов из группы азолов, включая изавуконазол. Тяжелое нарушение функции печени. Применение изавуконазола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможные риски. Следует проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов на предмет возможной токсичности препарата. Совместное применение с другими лекарственными препаратами. Ингибиторы СYРЗА4/5. Кетоконазол противопоказан. Для мощного ингибитора СYРЗА4/5 лопинавира/ритонавира наблюдалось двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. В случае других мощных ингибиторов СYРЗА4/5 можно ожидать менее выраженного эффекта. При одновременном применении с мощными ингибиторами СYРЗА4/5 коррекции дозы изавуконазола не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций. Индукторы СYРЗА4/5. Совместное применение со слабыми индукторами СYРЗА4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному снижению концентрации изавуконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения со слабыми индукторами СYРЗА4/5, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски. Субстраты СYРЗА4/5, включая иммунодепрессанты. Изавуконазол можно считать умеренным ингибитором СYРЗА4/5, и системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых СYРЗА4, может быть увеличено при совместном применении с изавуконазолом. Одновременное применение изавуконазола с субстратами СYРЗА4, такими как иммунодепрессанты такролимус, сиролимус или циклоспорин, может увеличить системное воздействие этих лекарственных препаратов. При совместном применении может потребоваться осуществление соответствующего терапевтического лекарственного мониторинга и коррекция дозы. Субстраты СYР2В6. Изавуконазол является индуктором СYР2В6. Системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых СYР2В6, может уменьшаться при совместном применении с изавуконазолом. Поэтому следует соблюдать осторожность, когда субстраты СYР2В6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид, применяются совместно с изавуконазолом. Применение эфавиренза, субстрата СYР2В6, с изавуконазолом противопоказано, поскольку эфавиренз является умеренным индуктором СУРЗА4/5. Субстраты Р-gр. Изавуконазол может увеличить воздействие препаратов, которые являются субстратами Р-gр. Может потребоваться коррекция дозы лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-gр, особенно лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, колхицин и дабигатрана этексилат, при одновременном применении с изавуконазолом. Ограниченность клинических данных. Клинические данные по применению изавуконазола при лечении мукормикоза ограничены одним проспективным неконтролируемым клиническим исследованием, включавшем 37 пациентов с доказанным или вероятным мукормикозом, которые получали изавуконазол для первичного лечения или по причине того, что применение других противогрибковых препаратов (преимущественно амфотерицин В) было неприемлемым. Для отдельных видов Mucorales данные по клинической эффективности очень ограничены, часто доступны для одного или двух пациентов. Данные по чувствительности были доступны только в небольшом подмножестве случаев. Эти данные указывают на то, что концентрации изавуконазола, необходимые для in vitro ингибирования, сильно варьируют между родами/видами в пределах разновидностей Mucorales и, как правило, превышают концентрации, необходимые для ингибирования родов Аspergillus. Следует отметить, что при мукормикозе не было проведено исследования по определению дозы, и пациентам вводили такую же дозу изавуконазола, которая использовалась для лечения инвазивного аспергиллеза. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8°С. Восстановленный раствор стабилен в течение 24 ч при хранении в холодильнике при температуре 2-8°С или в течение 6 ч при хранении при комнатной температуре.