Инструкция по применению Иринотекан концентрат для приготовления инъекционного раствора 20мг/мл 5мл

Действующее вещество: Иринотекана гидрохлорида тригидрат 20,0 мг. Вспомогательные вещества: D-сорбитол 45,0 мг, молочная кислота 0,9 мг, натрия гидроксид до рН 3,5, вода для инъекций до 1 мл.

Местнораспространенный или метастатический рак ободочной и прямой кишки; в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию; в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

Препарат предназначен только для взрослых. Препарат Иринотекан применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе. Препарат Иринотекан вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут. В режиме монотерапии препарат Иринотекан применяется в дозе 125 мг/кв.м поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии с перерывом в 2 недели, а также в дозе 350 мг/кв.м в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. В составе комбинированной химиотерапии с фторурацилом и кальция фолинатом доза препарата Иринотекан составляет при еженедельном введении - 125 мг/кв.м, при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/кв.м. Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе. Рекомендации по модификации дозы. В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан от 125 мг/кв.м до 100 мг/кв.м и от 350 мг/кв.м до 300 мг/кв.м, а также снижение дозы от 125 мг/кв.м до 100 мг/кв.м и от 180 мг/кв.м до 150 мг/кв.м в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента по шкале ВОЗ, равного 2, при повышенной концентрации билирубина в крови. Введение препарата Иринотекан не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата Иринотекан до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38 °С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы препарата Иринотекан и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20 %. При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания, или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекан следует прекратить. Больные с нарушением функции печени. При концентрации билирубина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы не более, чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели общего анализа крови у больного. При повышении концентрации билирубина более, чем в 3 раза, лечение препаратом Иринотекан следует прекратить. Больные с нарушением функции почек. Данные по применению отсутствуют. Препарат не рекомендуется больным, получающим гемодиализ. Больные пожилого возраста. Какие-либо особенности по применению препарата Иринотекан у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью. Правила приготовления раствора для инфузии. Раствор препарата Иринотекан должен готовиться в асептических условиях. Необходимое количество препарата следует разбавить в 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения контейнера или флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть утилизирован. Раствор препарата Иринотекан должен быть использован сразу же после разведения. Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 часов (включая время инфузии), и при температуре 2 °С - 8 °С - в течение 24 часов после вскрытия флакона с концентратом.

Повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН); общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ > 2; одновременное применение с вакциной желтой лихорадки; беременность и период кормления грудью; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют); почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют). С осторожностью. Общее состояние пациента по шкале ВОЗ, равное 2; лейкоцитоз; лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); нарушение функции печени; гиповолемия; одновременное применение пневмотоксических препаратов; терапия колониестимулирующими факторами; склонность к тромбозам и тромбоэмболиям; пожилой возраст. Применение при беременности и лактации. Препарат Иринотекан противопоказан для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Фармакодинамика. Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина - является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и его метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, вызывая линейные повреждения ДНК, что препятствует ее репликации. В опытах in vivo было, показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388). Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэсгеразу. Фармакокинетика. Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена при 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 100-750 мг/кв.м. Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение иринотекана в плазме двух- или трехфазное. Объем распределения - 157л/кв.м. Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/кв.м поверхности тела и составляет 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл, соответственно, а площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) - 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизмененном виде. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65 %, для SN-38 - 95 %. Иринотекан метаболизируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента СYРЗА4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38. Средний период полувыведения препарата в плазме в первую фазу трехфазной модели составляет 12 минут, во вторую фазу - 2,5 часа, в последней фазе - 14,2 часа. Среднее значение плазменного клиренса - 15 л/ч/кв.м. Выводится почками в неизмененном виде (в среднем 19,9 %) и в виде метаболита SN-38 (0,25 %). С желчью выводится около 30 % препарата, как в неизмененном виде, так и в виде глюкуронида SN-38. Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния фгорурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана. Выведение иринотекана снижено примерно на 40 % у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5-3 раза.

Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: очень часто (более 10%), часто (более 1%, но менее 10%), нечасто (более 0,1%, но менее 1%), редко (более 0,01%, но менее 0,1%), очень редко (менее 0,01%). Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения при назначении препарата в составе монотерапии; очень редко - образование антитромбоцитарных антител. Нейтропения наблюдалась у 78,7 % больных при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82,5 %), в том числе у 22,6 % больных она была выраженной (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22 день при применении иринотекана в монотерапии и на 7-8 день при применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с выраженной нейтропенией была отмечена у 6,2 % и 3,4 % пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10,3 % пациентов, у 5,3 % больных они сочетались с выраженной нейтропенией. При применении иринотекана в монотерапии умеренная анемия развилась у 58,7 % пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97,2 %. При применении иринотекана в монотерапии тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мкл) наблюдалась у 7,4 % (при комбинированной химиотерапии у 32,6 %) пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню. Наблюдался один случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител. Со стороны системы пищеварения: очень часто - поздняя диарея; часто - тошнота, рвота, запор, кандидоз желудочно-кишечного тракта, икота; иногда - псевдомембранозный колит (в одном случае была выявлена С.difficile), кишечная непроходимость, желудочно- кишечное кровотечение; редко - колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорации кишечника, анорексия, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, панкреатат. Диарея, возникающая позже, чем через 24 часа после применения препарата (отсроченная диарея), является дозолимитирующим токсическим эффектом препарата Иринотекан. При применении препарата в монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20 % больных (при комбинированной терапии у 13,1 %). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения иринотекана составило 5 дней. При применении препарата в монотерапии приблизительно у 10 % пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно. Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение артериального давления, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдался у 9 % больных, получавших иринотекан в монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1,4 % больных. Все эти симптомы исчезали после введения атропина. Со стороны центральной нервной системы: редко - непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль; очень редко - транзиторное нарушение речи. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение артериального давления, гиповолеимический шок из-за обезвоживания; редко - повышенное артериальное давление во время или после инфузии. Со стороны органов дыхания: иногда - одышка, легочные инфильтраты, ринит. Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; редко - развитие анафилактического шока. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - обратимая алопеция; иногда - легкие кожные реакции. Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы. Прочие: очень часто - повышение температуры тела; частота - повышенная утомляемость; редко - местные постинфузионные реакции, присоединение вторичных инфекций. Также наблюдались следующие реакции: повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, концентрации азота мочевины в сыворотке крови, гипомагниемия, снижение массы тела, дегидратация, гиповолемия, сепсис, обморочные состояния, инфекции мочеполовой системы, боль в области грудной клетки, синдром лизиса опухоли.

Основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея. Специфический антидот к иринотекану неизвестен. Лечение симптоматическое. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами. При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения). При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении. При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи. Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии. При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя продырявленного (Нypericum реrforatum), а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента СYРЗА4 (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) - концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов СYРЗА4 и UGTIAI, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе. Введение живых аттенуированных вакцин пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами у больных, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

Лечение препаратом Иринотекан должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. У больных, получающих препарат Иринотекан, необходимо еженедельно выполнять развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата Иринотекан (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 часов после введения препарата (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 часов, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом больного рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений иринотекана. Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение. При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела > 38 °С и количество нейтрофилов < 1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара. При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупности таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0,25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата иринотекан рекомендовано профилактическое введение атропина. Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов. Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, препарат Иринотекан нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. В период лечения препаратом Иринотекан не следует принимать препараты на основе Зверобоя продырявленного (Нурericum perforatum), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), атазанавир и кетоконазол, которые изменяют клиренс иринотекана. Во время лечения препаратом Иринотекан и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции. При приготовлении раствора препарата Иринотекан и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками. При попадании раствора препарата Иринотекан или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте ее водой с мылом. При попадании препарата Иринотекан или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой. Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Иринотекан головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения препарата. Применение препарата Иринотекан может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.