Фармакодинамика. Препарат Респирафен® содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид - бета2- адреномиметик. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Препарат тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниям ацетилхолина - медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают увеличение внутриклеточной концентрации Са2+, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновым рецептором, расположенным на гладких мышцах бронхов. Высвобождение Са2+ опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входят ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерин). У пациентов с бронхоспазмом, связанным с ХОБЛ (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВД и пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1 -2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.
Фенотерола гидробромид избирательно стимулирует
бета2-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция бета2-адренорецепторов активирует аденилатциклазу через стимуляцию Gs-белка. Стимуляция бета1 -адренорецепторов происходит при использовании высоких доз. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в дозе 0,6 мг, отмечалось усиление мукоцилиарного клиренса.
Бета-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией бета2-адренорецепторов сердца, а при применении доз, превышающих терапевтические, стимуляцией
бета1-адренорецепторов. Как и при использовании других
бета- адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QТС при применении высоких доз. При использовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) этот эффект был непостоянным и отмечался в случае применения доз, превышавших рекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзеров (раствор для ингаляций во флаконах со стандартной дозой) системное воздействие может быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемых дозах. Клиническое значение этих наблюдений не установлено.
Наиболее часто наблюдаемым эффектом при использовании агонистов бета-адренорецепторов является тремор. При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола гидробромида бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов.
При острой бронхоконстрикции эффект препарата Респирафен® развивается быстро, что позволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма. Фармакокинетика. Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием местного действия в дыхательных путях. Развитие бронхо дилатации не прямопропорционально фармакокинетическим показателям действующих веществ. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-39 % от вводимой дозы препарата. Оставшаяся часть дозы осаждается на мундштуке, в ротовой полости и ротоглотке. Часть дозы, осевшая в ротоглотке, проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока
(в течение нескольких минут). Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.
Фенотерола гидробромид. Всасывание и распределение.
Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (около 1,5%). Общая системная биодоступность ингалируемой дозы фенотерола оценивается в 7 %. Кинетические параметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны по концентрации в плазме после внутривенного введения.
После внутривенного введения профили плазменная концентрация-время могут быть описаны 3-камерной фармакокинетической моделью, согласно которой период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 3 часа. В этой
3-камерной модели кажущийся объем распределения фенотерола в равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 189 л (около 2,7 л/кг). Около 40 % фенотерола связывается с белками плазмы. Доклинические исследования показали, что фенотерол и его метаболиты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм и выведение. Проглоченная часть дозы метаболизируется до сульфатных конъюгатов. После внутривенного введения свободный и конъюгированный фенотерол составляют в 24-часовом анализе мочи соответственно 15% и 27% от введенной дозы. Общий клиренс фенотерола - 1,8 л/мин, почечный клиренс - 0,27 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 2 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 65%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 14,8%, после приема внутрь - 40,2% в течение 48 часов. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через почки, составляла после приема внутрь около 39%. Ипратропия бромид. Всасывание и распределение.
Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7-28% соответственно. Таким образом, влияние проглатываемой части ипратропия бромида на системное воздействие незначительно. Связывание с белками плазмы минимальное - менее 20%.
Кинетические параметры, описывающие распределение ипратропия бромида, вычислялись на основании его концентраций в плазме после внутривенного введения. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) составляет примерно 176 л (около 2,4 л/кг). Доклинические исследования показали, что ипратропия бромид, не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм и выведение. После внутривенного введения примерно 60% дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени. Суммарная почечная экскреция (в течение 24 часов) исходного соединения составляет примерно 46% от величины внутривенно вводимой дозы, менее 1% от величины дозы, применяемой внутрь, и примерно 3-13% от величины ингаляционной дозы препарата. Суммарная почечная экскреция (в течение 6 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 72,1%, после приема внутрь - 9,3%, а после ингаляционного применения - 3,2%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 6,3%, после приема внутрь - 88,5%, а после ингаляционного применения - 69,4%. Таким образом, экскреция меченой изотопом дозы после внутривенного введения осуществляется, в основном, через почки. Т1/2 исходного соединения и метаболитов составляет 3,6 ч. Основные метаболиты, выводящиеся с мочой, связываются с мускариновыми рецепторами слабо и считаются неактивными.
Период полувыведения в конечной фазе составляет примерно 1,6 ч. Общий клиренс ипратропия бромида составляет 2,3 л/мин, а почечный клиренс - 0,9 л/мин.