Инфекции верхних дыхательных путей являлись наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, их частота составляла 25,3% у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 16,5% у контрольной группы. Наиболее серьезные нежелательные реакции, связанные с использованием ингибиторов ФНО, которые сообщались при применении инфликсимаба, включали реактивацию вируса гепатита B, хроническую сердечную недостаточность, серьезные инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), сывороточную болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного типа), гематологические реакции, системную красную волчанку/волчаночно-подобный синдром, демиелинизирующий синдром, гепатобилиарные нарушения, лимфому, гепатолиенальную, Т-клеточную лимфому, интестинальный или перианальный абсцесс (при болезни Крона) и серьезные инфузионные реакции.
Далее перечислены нежелательные реакции (в том числе с летальным исходом), наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщенные в пострегистрационный период. Неблагоприятные реакции по системам организма распределены по частоте на следующие категории: очень частые (более 1/10), частые (более 1/100, но менее 1/10), нечастые (более 1/1000, но менее 1/100), редкие (более 1/10000, но менее 1/1000) и очень редкие (менее 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой колонке нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные инфекции (например, грипп, герпес); часто - бактериальные инфекции (например, сепсис, целлюлит, абсцесс); нечасто - туберкулез, грибковые инфекции (например, кандидоз); редко - менингит, оппортунистические инфекции (такие как инвазивные грибковые инфекции (пневмоцистоз, гистоплазмоз, аспергиллез, кокцидиомикоз, криптококкоз, бластомикоз), бактериальные инфекции (атипичная микобактериальная инфекция, листериоз, сальмонеллез) и вирусные инфекции (цитомегаловирусная инфекция)), паразитарные инфекции, реактивация гепатита B.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - лимфома, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина, лейкоз, меланома; неизвестно - гепатолиенальная T-клеточная лимфома (подростки и молодые люди с болезнью Крона и язвенным колитом), карцинома Меркеля.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия; нечасто - тромбоцитопения, лимфопения, лимфоцитоз; редко - агранулоцитоз, тромботическая, тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Нарушения со стороны: часто - респираторные аллергические реакции.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактические реакции, волчаночно-подобный синдром, сывороточная болезнь или реакции по типу сывороточной болезни; редко анафилактический шок, васкулит, реакции по типу саркоидоза.
Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница; нечасто - амнезия, беспокойство, спутанность сознания, сонливость, нервозность; редко - апатия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - вертиго, головокружение, гипостезия, парестезия; нечасто - эпилептический припадок, нейропатия; редко - поперечный миелит, демиелинизирующие нарушения центральной нервной системы (по типу рассеянного склероза, неврита зрительного нерва), демиелинизирующие нарушения периферической, нервной системы (синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и мультифокальная моторная нейропатия).
Нарушения со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит; нечасто - кератит, периорбитальный отек, мейобит; редко - эндофтальмит; неизвестно - транзиторная потеря зрения во время или в течение 2 часов после инфузии.
Нарушения со стороны сердца: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения; нечасто - сердечная недостаточность (возникновение и ухудшение), аритмия, обморок, брадикардия; редко - цианоз, перикардиальный выпот; неизвестно - ишемия миокарда/инфаркт миокарда во время или в течение 2 часов после инфузии.
Нарушения со стороны сосудов: часто - снижение артериального давления, повышение артериального давления, экхимоз, сильные «приливы», «приливы»; нечасто - нарушение периферического кровообращения, тромбофлебит, гематома; редко - циркуляторная недостаточность, петехия, спазм сосудов.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит; часто - инфекции нижних дыхательных путей (например, бронхит, пневмония), одышка, носовое кровотечение; нечасто - отек легких, бронхоспазм, плеврит, плевральный выпот; очень редко - интерстициальная болезнь легких (включая быстрое прогрессирование болезни, легочный фиброз и пневмонит).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, диспепсия, желудочно-пищеводный рефлюкс, запор; нечасто - перфорация кишечника, стеноз кишечника, дивертикулит, панкреатит, хейлит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени, повышение «печеночных» трансаминаз; нечасто - гепатит, повреждение гепатоцитов, холецистит; редко - аутоиммунный гепатит, желтуха; очень редко - печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - появление или ухудшение псориаза, включая пустулезный псориаз (преимущественно ладонно-подошвенная форма), крапивница, сыпь, зуд, повышенная потливость, сухость кожи, грибковый дерматит, экзема, алопеция; нечасто - буллезная сыпь, онихомикоз, себорея, фурункулез, розацеа, папиллома кожи, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, фурункулез.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в спине.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - пиелонефрит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной: нечасто - вагинит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - инфузионные реакции, боль; часто - боль в груди, утомляемость, лихорадка, реакции в месте введения, озноб, отек; нечасто - замедленное заживление ран; редко - образование гранулематозных очагов.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - образование аутоантител; редко - нарушение выработки факторов комплемента.
Инфузионные реакции: в пострегистрационном периоде при применении инфликсимаба отмечались случаи развития припадков и анафилактоидных реакций, включая отек глотки/гортани и выраженный бронхоспазм. Исключительно редко сообщалось о случаях преходящей потери зрения, ишемии миокарда или инфаркта миокарда во время инфузии или в течение 2ч после инфузии.
Инфузионные реакции после повторного введения инфликсимаба: большинство серьезных инфузионных реакций было отмечено во время 2 инфузии (неделя 2). Интервал между последней поддерживающей дозой и первой повторной индукционной дозой составлял от 35 до 231 дней. Симптомы включали (но не ограничивались) диспноэ, крапивницу, отек лица и снижение артериального давления. Во всех случаях, после прекращения терапии инфликсимабом и/или в начале другой терапии, признаки и симптомы полностью проходили.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ): в клинических исследованиях реакции ГЗТ были нечастыми и происходили в течение интервала без приема инфликсимаба менее 1 года. В исследованиях псориаза реакции ГЗТ происходили в начале курса терапии. Признаки и симптомы включали миалгию и/или артралгию, сопровождающиеся лихорадкой и/или сыпью, у некоторых пациентов отмечались зуд, отек лица, губ или рук, дисфагия, крапивница, боль в горле и головная боль.
Данных о числе случаев развития реакций ГЗТ после интервала без приема инфликсимаба недостаточно, однако ограниченные данные клинических исследований предполагают увеличенный риск развития реакций ГЗТ при увеличении интервала без приема инфликсимаба.
Иммуногенность: у пациентов, у которых образовывались антитела к инфликсимабу, с большей вероятностью (примерно в 2-3 раза) развивались инфузионные реакции. Сопутствующее использование иммунодепрессантов снижало вероятность развития инфузионных реакций.
Инфекции: туберкулез, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные или другие оппортунистические инфекции наблюдались у пациентов, получавших инфликсимаб. Некоторые из этих инфекций были летальны, наиболее часто сообщавшиеся оппортунистические инфекции с уровнем смертности более 5% включали пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания: в клинических исследованиях инфликсимаба, в которых терапию получили 5780 пациентов (5494 пациенто-лет), было диагностировано 5 случаев лимфомы и 26 случаев злокачественного новообразования (помимо лимфомы) по сравнению с отсутствием случаев лимфомы и 1 случаем злокачественного новообразования (помимо лимфомы) у 1600 пациентов, получавших плацебо (941 пациенто-лет).
При долгосрочном наблюдении (до 5 лет) 3210 пациентов (6234 пациенто-лет) после клинических исследований инфликсимаба сообщалось о 5 случаях лимфомы и 38 случаях злокачественного новообразования (помимо лимфомы).
В пострегистрационном периоде сообщались редкие случаи гепатолиенальной T-клеточной лимфомы у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, получавших инфликсимаб, большинство пациентов были подростками или молодыми взрослыми мужского пола.
Сердечно-сосудистая недостаточность: в пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях нарастания сердечной недостаточности на фоне применения инфликсимаба при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, имелись редкие сообщения о впервые выявленной сердечной недостаточности, в том числе у пациентов, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.
Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей. В клинических исследованиях у пациентов на фоне терапии инфликсимабом наблюдалось слабое или умеренное повышение активности АЛТ и ACT без развития выраженного повреждения печени. В пострегистрационном периоде имелись очень редкие сообщения о появлении желтухи и гепатита, в некоторых случаях имеющего признаки аутоиммунного гепатита, у пациентов, получавших инфликсимаб.
Антинуклеарные антитела (АНА)/антитела к двуспиральной ДНК (дсДНК). Антитела к двуспиральной нативной ДНК (anti-dsDNA) стали выявляться приблизительно у 17% пациентов. Тем не менее, сообщения о развитии волчанки или волчаночно-подобного синдрома оставались нечастыми.
Пациенты детского возраста: пациенты детского возраста с болезнью Крона. Нежелательные явления, которые отмечались чаще у детей, чем у взрослых пациентов с болезнью Крона: анемия, кровь в стуле, лейкопения, «приливы», вирусные инфекции, нейтропения, переломы костей, бактериальные инфекции, аллергические реакции со стороны дыхательных путей.
Инфузионные реакции: у 17,5% пациентов могут наблюдаться одна или более инфузионная реакция. Серьезные инфузионные реакции отсутствовали, в очень редких случаях у пациентов отмечались несерьезные анафилактические реакции.
Иммуногенность: очень редко обнаруживались Антитела к инфликсимабу у пациентов детского возраста.
Инфекции: наиболее частыми инфекционными осложнениями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, наиболее частым серьезным инфекционным осложнением был абсцесс, пневмония, активация вируса Herpes zoster.
Данные пострегистрационного периода: в пострегистрационный период спонтанные, серьезные нежелательные явления у пациентов детского возраста включали в себя случаи злокачественных новообразований (в том числе гепатолиенальную Т-клеточную лимфому), преходящие нарушения «печеночных» ферментов, волчаночноподобный синдром и появление аутоантител.
Пожилые пациенты (старше 65 лет). У пациентов с диагнозом ревматоидный артрит, получавших метотрексат и инфликсимаб, частота серьезных инфекций была выше, чем у пациентов младше 65 лет.