Инструкция по применению Тимоглобулин порошок лиофилизированный для приготовления инъекционного раствора 25мг

Действующее вещество: Иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий) - 25 мг; Вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, маннитол.

Иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата. Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии глюкокортикостероидами. Лечение апластической анемии.

Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения. Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. До начала лечения рекомендуется провести предварительное внутривенное введение глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов. Дозы препарата Тимоглобулин® зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы. Иммуносупрессия при трансплантации органов. Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1-1,5 мг/кг/сут в течение 2-9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2 - 7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2-13,5 мг/кг после пересадки других органов. Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1,5 мг/кг/сут в течение 3-14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5-21 мг/кг. Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина». После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин® в дозе 2,5 мг/кг/сут за 1-4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5 - 10 мг/кг. Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии глюкокортикостероидами: Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней. Лечение апластической анемии: 2,5 - 3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5 - 17,5 мг/кг. Коррекция дозы. При развитии тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин®, рекомендуется: уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50000 до 75000 клеток/куб.мм или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/куб.мм; приостановление лечения препаратом Тимоглобулин® в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (< 50000 клеток/куб.мм) или лейкопении (< 2000 клеток/куб.мм). Приготовление инфузионного раствора. Содержимое флакона при осторожном встряхивании растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим нерастворившихся частиц. В случае присутствия нерастворившихся частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до их исчезновения. Однако время растворения не должно превышать 2 мин. Если частицы все же сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит. Рекомендуется использование восстановленного раствора сразу после его приготовления. Каждый флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы может потребоваться провести восстановление лиофилизата в нескольких флаконах с препаратом Тимоглобулин®. После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов, полученные растворы объединяют и набранную, таким образом суточную дозу препарата, разводят в одном из инфузионных растворов (натрия хлорид изотонический раствор для инъекций 0,9% или глюкоза 5 % раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон). Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата. Если разведенный препарат не может быть использован сразу, допускается его хранение в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С при условии, что при восстановлении и разведении раствора препарата были соблюдены условия контролируемой асептики. Любые остатки препарата и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами. Препарат следует вводить медленно в крупную вену через 0,2 мкм-ый системный фильтр для гарантированной очистки от следов нерастворившихся частиц препарата. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.

Острые или хронические инфекции. Гиперчувствительность к белкам кролика или любому другому компоненту препарата. Развитие аллергических реакций на предшествующее введение препарата Тимоглобулин®. С осторожностью: У пациентов, которые ранее получали кроличьи иммуноглобулины, так как имеется риск развития реакций по типу сывороточной болезни. Применение при беременности и грудном вскармливании Поскольку проведенные, исследования на животных недостаточны и сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно, препарат Тимоглобулин® при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода. Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Так как прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата Тимоглобулин®.

Иммунодепрессивное средство - иммуноглобулин. Фармакодинамика. Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин представляет собой селективный иммунодепрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты. Механизм действия. Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является главным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как: CD2, CD3, CD4, CD8, CD1 la, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса. Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов, с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой. Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью. In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин® активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-у, и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством С2-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом пост-транскрипционную блокаду синтеза интерферона-у и CD25, но не снижая секрецию интерлейкина-2. In vitro Тимоглобулин® не активирует В-лимфоциты. Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин®, может быть объяснён следующими причинами: отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки; анти пролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий. При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин®, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40 % пациентов к концу 3-его месяца наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50 % от начального уровня, однако снижение количества CD4 лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 месяцев, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD 14, CD 19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин® с Т- лимфоцитами. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85% для: CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57). Фармакокинетика. После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин® в дозе 1,25 мг/кг концентрация кроличьего IgG в сыворотке крови колеблется от 10 до 40 мкг/мл, постоянно снижаясь к моменту следующей инфузии (период полувыведения составляет 2-3 суток). К концу 11-дневного курса лечения минимальная концентрация кроличьего IgG постепенно увеличивается и достигает 20-170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого иммуноглобулина в крови. Тем не менее, у 80% пациентов кроличий IgG может обнаруживаться в сыворотке крови даже через 2 месяца после окончания терапии. Приблизительно у 40% пациентов в течение первых 15 суток после начала лечения препаратом Тимоглобулин® происходит интенсивное образование антител к кроличьему иммуноглобулину, что приводит к более быстрому снижению его минимальных концентраций в сыворотке крови. НIn vitro Тимоглобулин® не активирует В-лимфоциты. Низкий риск следующими причинами: • отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;In vitro Тимоглобулин® не активирует В-лимфоциты.

Безопасность препарата Тимоглобулин® была изучена у пациентов, которым препарат вводился с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции по пересадке почки. Частота НР представлена в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто: (>10), часто: (от >1 до 0,1 % до < 1 %); редко (от >0,01 % до <0,1 %); очень редко (< 0,01 %), включая отдельные случаи; частота неизвестна (на основании доступных данных установление частоты возникновения не представляетсявозможным). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции, включая реактивацию инфекции; часто- сепсис. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - солидные злокачественные опухоли, лимфомы (которые могут быть вирус-опосредованными); нечасто - лимфопролиферативные заболевания. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения, тромбоцитопения; часто - нейтропения; нечасто - коагулопатия; частота неизвестна - фебрильная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - сывороточная болезнь, нечасто - синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Сообщения из опыта пострегистрационного применения касались случаев развития тяжелого СВЦ (связанного с высвобождением цитокинов, активированных моноцитами и лимфоцитами) и проявляющегося нарушениями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем (включая артериальную гипотензию, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть). Анафилактические реакции. Сывороточная болезнь (включая HP, такие как лихорадка, сыпь, крапивница, артралгии и/или миалгии). Сывороточная болезнь, как правило, может развиться через 5-15 дней после начала терапии препаратом Тимоглобулин®. Симптомы обычно самостоятельно или быстро или устраняются применением глюкокортикостероидов. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - диспноэ. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, нарушения глотания, тошнота, рвота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз; нечасто - гепатоцеллюлярное повреждение, гепатотоксичность, печеночная недостаточность (были зарегистрированы случаи печеночной недостаточности, которая была вторичной по отношению к развитию аллергического гепатита и реактивации хронического гепатита (связанных с применением препарата Тимоглобулин®) у пациентов с гематологическими заболеваниями и/или при пересадке гемопоэтических стволовых клеток в качестве сопутствующих факторов). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто зуд, кожная сыпь. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани и системные реакции: часто - миалгия. Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - реакции на инфузию (РИ). Клинические проявления РИ могут выражаться следующими признаками и симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь, крапивница, снижение насыщения артериальной крови кислородом (сатурации) и/или головная боль.

При случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения. Эти проявления обратимы и устраняются коррекцией дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному иммуноглобулину не существует.

Следует учитывать нежелательные реакции при использовании следующих комбинаций препарата Тимоглобулин® с перечисленными ниже лекарственными препаратами. Циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации. Живые аттенуированные вакцины: риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга). Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин может индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими иммуноглобулинами. Тимоглобулин®, вероятно не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются иммуноглобулины. Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин® может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами. Несовместимости. Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин®, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин® нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами за исключением, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Тимоглобулин® должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем. При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата Тимоглобулин® должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы. Подбор дозы для препарата Тимоглобулин®, содержащего кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, отличается от такового для других антитимоцитарных иммуноглобулинов (АТИГ), так как белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТИГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата. Точное соответствие рекомендуемой дозировке и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть РИ. К тому же, снижение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций. В ходе терапии препаратом Тимоглобулин® и после нее должен проводиться мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов. Выраженность лимфопении и тромбоцитопении может уменьшаться при снижении дозы препарата. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоинфекционная профилактика при совместном введении препарата Тимоглобулин® с другими иммунодепрессивными препаратами. В процессе производства кроличьих иммуноглобулинов используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса). Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как: ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А. Однако принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммуннодефицита и анемии. Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом Тимоглобулин® не была исследована; таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин®. Специальные рекомендации для проведения инфузий препарата Тимоглобулин®. Как при всякой инфузии, введение препарата Тимоглобулин® может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин® является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены. Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузий препарата Тимоглобулин®, в частности - СВЦ, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.