Инструкция. Купить. Заказ. ДоставкаНеопакс капсулы 400мг

Действующее вещество: Иматиниба мезилат Вспомогательные вещества субстанции-гранул: маннитол, гипролоза. Вспомогательные вещества: тальк

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых. Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых. Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией. Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/М113), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов. Системный мастоцигоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-K.it мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом. Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой. Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов. Адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (CD 117). Неоперабельная, рецидивирующая и/илиметастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Препарат Неопакс® следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема по 400 мг утром и вечером. Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде, содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга. При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сутки, в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитоиении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы: с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания; с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/кв.м площади поверхности тела. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером. При Рh + ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/кв.м площади поверхности тела. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно. У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Рh+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг/сутки. При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг в сутки. При СМ при отсутствии D816Vc-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Неопакс® у взрослых пациентов составляет 400 мг в сутки. При неизвестном c-Kit мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIPILI-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов FiplikeI и PDGFR. рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. При ГЭС и/или ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Неопакс® с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Неопакс® следует прекратить. При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 800 мг в сутки. Пациенты с нарушением функции печени Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней тяжести препарат Неопакс® следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Пациенты с нарушением функции почек Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Неопакс® следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости препарата Неопакс® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина или активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН. Терапию препаратом Неопакс® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки, у детей - с 340 мг/кв.м площади поверхности тела до 260 мг/кв.м площади поверхности тела в сутки. Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопеиия, нейтропения тяжелой степени тяжести) При возникновении нейгропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При СМ, ГЭС и/или ХЭЛ, обусловленных аномальной FIPILI-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Неопакс® составляет 100 мг). При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/кв.м площади поверхности тела), злокачественных ГИСО, мнелодиспластическнх/мнелопролнферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг). В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/кв.м площади поверхности тела. При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Неопакс® 800 мг).

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): -до 1-го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ; -до 2-х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ; -до 18 лет по остальным показаниям. С осторожностью У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности. При проведении регулярной процедуры гемодиализа. При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермепт CYP3A4, мощными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. При одновременном применении с парацетамолом, варфарином. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Контрацепция. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом. Надежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1 % в год. Беременность. Применение препарата во время беременности противопоказано. В исследованиях на животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших препарат во время беременности. Грудное вскармливание. Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме крови для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9, соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных во время терапии препаратом пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания. Влияние на фертильность. Исследования влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим препарат, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Механизм действия Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы. который выраженно ингибирует активность BCR-ABL-тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: Kit, рецептора роста стволовых клеток, кодирующуюся Kit- протоонкогеном, рецепторов домена дискоигина (DDRi и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-a и PDGFR.p). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ. Фармакодинамика Иматиниб - ингибитор тирозинкиназы, который выраженно ингибирует BCR-ABL- тирозинкиназу в условиях in vitro, в клеточных культурах, а также в условиях in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз BCR-ABL- положительных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). В условиях ex vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL- позитивные колонии клеток пациентов с ХМЛ. В условиях in vivo иматиниб демонстрирует противоопухолевую активность в монотерапии у животных с BCR-ABL- положительными опухолевыми клетками. Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию Kit. Определенную роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильпого синдрома (ГЭС)/хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы PDGF-рецептора или тирозинкиназы гена ABL вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация Kit или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, Kit и ABL. У пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с перестройкой PDGFR-p, получающих лечение иматинибом, полный гематологический ответ (ПГО) отмечался у 20/23 (87 %) пациентов, полный цитогенетический ответ (ПЦО) - у 9/23 (39,1%) пациентов, а молекулярный ответ (МО) - у 1 1/23 (47,8 %) пациентов, соответственно, исходя из предположения, что пациенты с отсутствием данных считались не ответившими на лечение. При подсчете показателя эффективности у пациентов как минимум с одной действительной оценкой данный показатель для групп ПГО, ПЦО и МО составил 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) и 11/17 (64,7 %), соответственно. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.). Адьювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. иматиниб в сравнении с 20 мес. в группе плацебо). Адьювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года. Фармакокинетика Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировали в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7 или 28 день. Абсорбция После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины принятой дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба (Стах) в плазме крови на 11 %, AUC - на 7,4 %) и уменьшение скорости всасывания (увеличение времени достижения Стах в плазме крови на 1,5 часа). Распределение Около 95 % имагиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами). Метаболизм Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. В условиях in vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба. Выведение После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - через кишечник и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - через кишечник и 5 % - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза. У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч, однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют коррекции дозы. Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/кв.м площади поверхности тела сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений AUC0-24 на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/кв.м площади поверхности тела 1 раз в сутки у детей и подростков отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ и др.), показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела. Другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей при применении в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/кв.м площади поверхности тела (не выше 600 мг) 1 раз в день сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в день. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются. При применении иматиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина [КК] > 30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками в незначительной степени, клиренс свободного иматиниба был одинаковым у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушения функции почек не выявлено.

Большинство пациентов при применении иматиниба испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (>10%), связанными с приемом иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгия, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными. Только 2-5 % пациентов прекращали терапию иматинибом из-за развития НЯ. Типы НЯ и частота их развития схожи при применении иматиниба у взрослых и детей с лейкозами. Миелосупрессия, НЯ со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромазьных опухолях ЖКТ. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфагемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы препарата Неопакс в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата. В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались НЯ, перечисленные по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 < 1/10), нечасто (> 1/1000 < 1/100), редко (> 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко микоз. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко синдром лизиса опухоли. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко гемолитическая анемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто анорексия; нечасто гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко гиперкалиемия, гипомагниемия. Нарушения психики: часто бессонница; нечасто депрессия, тревога, снижение либидо; редко спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто головная боль; часто головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва. Нарушения со стороны органа зрения: часто отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто вертиго, шум в ушах, снижение слуха. Нарушения со стороны сердца: нечасто ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; редко аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот; повышение артериального давления. Нарушения со стороны сосудов: часто «приливы», кровоизлияние; нечасто артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто плевральный выпот, боль в глотке или гортани, фарингит; редко: плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе; часто вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто: стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови; нечасто желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко печеночная недостаточность, некроз печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение попей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мульгиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях; часто припухание суставов; нечасто скованность мышц и суставов; редко мышечная слабость, артрит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто боль в груди, общее недомогание. Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко повышение активности амилазы в плазме крови. Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год). «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными, стромальными опухолями ЖКТ. Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год). Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени. В пострегистрационный период у пациентов отмечались скелетно-мышечные боли во время лечения иматинибом или после его прекращения. Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 < 1/10), нечасто (> 1/1000 < 1/100), редко (> 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о НЯ наступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна). Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна реактивация вируса гепатита В. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто отек мозга. Нарушения со стороны органа зрения: редко кровоизлияния в стекловидное тело. Нарушения со стороны сердца: редко перикардит, тампонада сердца. Нарушения со стороны сосудов: нечасто тромбоз/эмболия; очень редко анафилактический шок. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония. Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечение из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ; редко дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко аваскулярный некроз, некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз, миопатия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко кровотечение из кисты желтого тела, яичника. Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями. Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом. Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций У пациентов с ХМЛ, получавших терапию препаратом в течение длительного времени, часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли (в т. ч. миалгия, боль в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения терапии. Угнетение костномозгового кроветворения Частота угнетения костномозгового кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому. зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение костномозгового кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев, не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение костномозгового кроветворения. Кровоизлияние/кровотечение Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в центральную нервную систему или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией. Отеки и задержка жидкости Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой - отек нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть классифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих). У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (> 65 лет). Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью, в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи, выраженность её была незначительной, лечения не требовалось. Однако в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами. Гепатотоксичностъ Препарат Неопакс может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель. Отмечались случаи развития цитолитического и холестагического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом. Гипофосфатемия При применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3-ей и 4-ей степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечено, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor kappa B. RANK-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена. В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось. Несмотря на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержание фосфатов в сыворотке крови 3-ей или 4-ей степени выявлено у 19,1 % и 15,5 %, уменьшение содержание кальция в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени - у 5,1 % и 0,9 % пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг. соответственно. Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата Неопакс в качестве средства адъювантной терапии). Синдром лизиса опухоли Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами риска. Задержка роста у детей Отмечено влияние иматиниба на рост при применении иматиниба у детей, особенно в препубертатном периоде. В наблюдательном исследовании у детей с ХМЛ в двух небольших субпопуляциях отмечалось статистически значимое снижение (клиническая значимость неизвестна) медианы показателей стандартного отклонения через 12 и 24 месяца лечения независимо от пубертатного статуса и пола. Рекомендуется регулярно контролировать рост у детей, получающих лечение иматинибом. Тяжелые НЯ со стороны дыхательной системы Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне применения иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательных систем может усугублять тяжесть НЯ. Реактивация вирусного гепатита В Реактивация вирусного гепатита В отмечалась на фоне применения ингибиторов BCR- ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях имело место развитие острой печеночной недостаточности или молниеносного гепатита, требующих трансплантации печени или заканчивающихся летальным исходом. Данные лабораторных тестов Гематологические явления. У пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении препарата в дозах > 750 мг. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. Как правило, данные явления успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой иматиниба, в редких случаях приводя к полной отмене терапии препаратом. Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3-ей и 4- ой степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии имагинибом. У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3-ей и 4-ой степени отмечены у 5,4 % и 0,7 % пациентов, соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения 3-ей и 4-ой степени отмечена у 7,5 % и 2,7 % пациентов, соответственно, тромбоцитопения 3 степени - у 0,7 % пациентов. Не зарегистрировано тромбоцитопении 4 степени у пациентов данной категории. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии, в последующем данные показатели оставались стабильными. Биохимические показатели Отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (< 5 %) и концентрации билирубина (< 1 %) в плазме крови тяжелой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла 1 неделю). Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями лабораторных показателей функции печени потребовалось менее чем 1 % пациентов с ХМЛ. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови 3-ей и 4-ей степени у пациентов с ГИСО отмечено в 6,8 % и 4.8 % случаев, соответственно. Увеличение концентрации билирубина в плазме крови отмечено в менее чем 3 % случаев. Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки иматинибом. В целом исход случаев передозировки иматинибом был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Передозировка у взрослых При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, повышение в сыворотке крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечная боль. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови. При приеме иматиниба в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно- кишечная боль. Передозировка у детей и подростков При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лег наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

При одновременном применении препарата Неопакс® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир. ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т. ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларигромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Неопакс® с ингибиторами изофермента CYP3A4. Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Смах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза, соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Неопакс® и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Препарат Неопакс® может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т. ч. статины). Препарат Неопакс® может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т. ч. статины). Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 в условиях in vitro. При одновременном применении препарата Неопакс® с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Неопакс®. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов. Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии в плазме крови. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки одновременно с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Смах и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с препаратом Неопакс®, изменения режима дозирования не требуется. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Кл 58,5 мкМ). Однако применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах > 400 мг/сутки с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют. У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом. Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Лечение препаратом Неопакс® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. При обращении с препаратом Неопакс® следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки. Дети и подростки Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих препарат Неопакс®. В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Неопакс® и или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью. Контроль лабораторных показателей При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении. однако эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата. Функция печени При применении препарата Неопакс® рекомендуется проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов в плазме крови. Нарушение функции почек Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфа- гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу препарата следует снизить. Гипотиреоз Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови у данной категории пациентов. Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с ГЭС и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НЯ купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Неопакс®. У пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом. Кровотечение из органов ЖКТ У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев, в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4 %), кровотечения из опухолевых очагов - у 4 пациентов (2,7 %). Кровотечения наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом. Синдром лизиса опухоли Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Неопакс следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Реактивация вируса гепатита В У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу. Перед началом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т. ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепаголога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как в случае перед началом терапии препаратом, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения препаратом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, получающим препарат Неопакс®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных НЯ следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в недоступном для детей месте.