Инструкция по применению Иломедин концентрат для приготовления инъекционного раствора 20мкг/мл 1мл

1мл водного раствора содержит 27мкг илопроста трометамола (что эквивалентно 20мкг илопроста); вспомогательные вещества: трометамол, этанол 96%, натрия хлорид, хлористоводородная кислота 1М, вода для инъекции.

Облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) на поздних стадиях при критической ишемии конечностей в случаях отсутствия показаний к реваскуляризации. Тяжелые формы окклюзионного заболевания периферических артерий, особенно в случаях риска ампутации и при невозможности хирургической операции на сосудах или ангиопластики. Тяжелый синдром Рейно, ведущий к инвалидизации, не поддающийся терапии другими лекарственными средствами.

Длительность лечения - до 4 недель. Иломедин должен применяться только в условиях тщательного мониторного контроля в больницах или амбулаторных учреждениях, располагающими соответствующими техническими возможностями. Перед началом лечения у женщин следует исключить беременность. Иломедин должен применяться только после разведения. Раствор должен быть свежеприготовленным. Содержимое ампулы и растворитель должны быть тщательно перемешаны. Разведение: необходимо строго соблюдать метод разведения в зависимости от способа введения раствора. При использовании инфузомата (инфузионный насос): содержимое ампулы 1мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 100мл. Содержимое ампулы 2,5мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 250мл. При использований автоматического шприца: содержимое, ампулы 1мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 10мл. Содержимое ампулы 2,5мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 25мл. После разведения Иломедин вводят ежедневно в виде 6-часовой инфузии в периферическую вену или установленный в центральной вене катетер. Скорость введения (доза) зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0,5-2,0нг на 1 кг массы тела в минуту. Необходимо контролировать артериальное давление и ЧСС в начале инфузии и при каждом увеличении дозы препарата. В течение первых 2-3 дней определяют индивидуальную переносимость препарата - лечение начинают со скорости введения 0,5нг/кг/мин в течение 30 мин. После этого дозу ступенчато увеличивают на 0,5нг/кг/мин примерно через каждые 30 мин. Точную скорость инфузии рассчитывают исходя из массы тела при максимальной переносимой дозе в пределах от 0,5 до 2,0нг/кг/мин. В зависимости от частоты таких побочных действий, как головная боль, тошнота или снижение АД, скорость инфузии следует уменьшать до максимально переносимой. При развитии тяжелых побочных действий инфузию необходимо прервать. Лечение должно быть продолжено обычно в течение 4 недель, применяя дозы, которые хорошо переносились в течение первых 2-3 дней предыдущего курса лечения. Скорость инфузии (мл/час) для введения различных доз при использовании инфузомата (инфузионного насоса). Приведенные далее данные могут использоваться для расчета скорости инфузии, соответствующей массе тела конкретного пациента и дозе, которую требуется ввести. Масса тела 40кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 6мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 12мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 18мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 24мл/час. Масса тела 50кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 7,5мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 15мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 22,5мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 30мл/час. Масса тела 60кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 9мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 18мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 27мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 36мл/час. Масса тела 70кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 10,5мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 21мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 31,5мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 42мл/час. Масса тела 80кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 12мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 24мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 36мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 48мл/час. Масса тела 90кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 13,5мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 27мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 40,5мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 54мл/час. Масса тела 100кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 15мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 30мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 45мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 60мл/час. Масса тела 110кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 16,5мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 33мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 49,5мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 66мл/час. Скорость инфузии (мл/час) для введения различных доз при использовании автоматического шприца. Приведенные далее данные могут использоваться для расчета скорости инфузии, соответствующей массе тела конкретного пациента и дозе, которую требуется ввести. Масса тела 40кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 0,60мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 1,2мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 1,8мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 2,4мл/час. Масса тела 50кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 0,75мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 1,5мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 2,25мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 3,0мл/час. Масса тела 60кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 0,90мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 1,8мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 2,7мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 3,6мл/час. Масса тела 70кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 1,05мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 2,1мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 3,15мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 4,2мл/час. Масса тела 80кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 1,2мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 2,4мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 3,6мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 4,8мл/час. Масса тела 90кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 1,35мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 2,7мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 4,05мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 5,4мл/час. Масса тела 100кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 1,5мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 3,0мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 4,50мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 6,0мл/час. Масса тела 110кг: при дозе 0,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 1,65мл/час; при дозе 1,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 3,3мл/час; при дозе 1,5нг/кг/мин скорость инфузии составит 4,95мл/час; при дозе 2,0нг/кг/мин скорость инфузии составит 6,6мл/час. Не рекомендуется проводить непрерывные инфузии в течение нескольких дней из-за возможности развития тахифилаксии, выражающейся в ослаблении действия на тромбоциты, и возможности возникновения «синдрома рикошета», проявляющегося в повышении склонности к агрегации тромбоцитов при завершении курса терапии. Вместе с тем сообщения о каких бы то ни было клинических осложнениях, связанных с этими феноменами, отсутствуют. При почечной «недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста снижается. В этих случаях необходимо снизить рекомендуемую дозу в 2 раза.

Беременность, период лактации Повышенная чувствительность к илопросту или другим компонентам препарата. Патологические состояния, при которых действие илопроста на тромбоциты может повысить риск кровотечения (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, травма, внутричерепное кровотечение). Тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; острая сердечная недостаточность или хроническая застойная сердечная недостаточность II—IV стадии (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); тяжелые нарушения ритма сердечных сокращений. Подозрение на застойные явления в малом круге кровообращения.

Фармакодинамика: Илопрост является синтетическим аналогом простациклина, ингибирует агрегацию, адгезию и реакцию Высвобождения тромбоцитов; расширяет артериолы и венулы; повышает плотность капилляров (восстанавливает нарушенную микроциркуляцию при помощи индукции вазодилятации, торможения активации тромбоцитов, восстановления и защиты эндотелия, активации эндогенного фибринолиза и корректировки дисбаланса в системе цитокинов) и снижает повышенную сосудистою проницаемость, обусловленную медиаторами, такими как серотонин или гистамин, в системе микроциркуляции; активирует эндогенный, фибринолиз проявляет противовоспалительный эффект подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия, а также; накопление лейкоцитов в поврежденной ткани, уменьшает выработку фактора некроза опухоли (ФНО альфа). Фармакокинетика: равновесная концентрация в плазме крови достигается очень быстро, через 10-20 минут после начала внутривенной инфузии. Время ее достижения линейно зависит от скорости инфузии, при скорости инфузии 3нг/кг/мин достигается концентрация, приблизительно равная 135± 24мг/мл. После окончания инфузии концентрация илопроста в плазме очень быстро снижается (это обусловлено очень высокой интенсивностью его метаболизма). Метаболический клиренс составляет примерно 20±5мл/кг/мин. Период полувыведения из плазмы крови в терминальной фазе распределения составляет около 0,5 часа. Через два часа после прекращения инфузии содержание лекарственного вещества составляет менее 10% от равновесной концентрации. Связь с альбуминами плазмы крови составляет 60%. Илопрост метаболизируется, главным образом, путем бета-окисления боковой карбоксильной цепи. В неизмененном виде вещество из организма не выделяется. Главный метаболит - тетранорилопрост, обнаруживается в моче в свободном виде и в четырех конъюгированных формах диастереоизомеров. Как показали эксперименты на животных, тетранорилопрост фармакологически неактивен. Результаты исследований in vitro указывают на сходный характер метаболизма илопроста в легких после внутривенного введения или вдыхания. Выведение илопроста после внутривенной инфузии у субъектов с нормальной функцией почек и печени в большинстве случаев характеризуется двухфазным профилем со средними периодами полувыведения продолжительностью, соответственно, 3-5 минут и 15-30 минут. Общий клиренс илопроста равен приблизительно 20мл/кг/мин, указывая на то, что метаболизм илопроста происходит частично вне печени. Было проведено исследование баланса массы с использованием илопроста, меченного 3Н, у здоровых субъектов. После внутривенной инфузии выведение общей радиоактивности составило 81%, при этом 68% было выведено с мочой, а 12% - с фекалиями. Элиминация метаболитов из плазмы и выведение их с мочой имеют двухфазный характер, причем время полувыведения из плазмы составляет в первую фазу около 2 часов, во вторую - около 5 часов, а для мочи - соответственно 2 и 18 часов. При почечной недостаточности: в исследовании с использованием внутривенных инфузий илопроста было показано, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, периодически получающих лечение диализом, клиренс значительно ниже (средний клиренс равен 5±2мл/мин/кг), чем у пациентов с почечной недостаточностью, которые не получают лечение диализом (средний клиренс равен 18±2мл/мин/кг). При дисфункции печени: поскольку илопрост интенсивно метаболизируется в печени, изменения печеночной функции влияют на концентрацию препарата в плазме крови. Результаты исследования с внутривенным введением препарата включали данные 8 пациентов, страдающих циррозом печени. Средний клиренс илопроста составил по расчетам 10мл/мин/кг. Возраст и пол: фармакокинетика илопроста не зависит от возраста и пола больного.

Наиболее часто наблюдающимися нежелательными реакциями (более 10%), отмеченными при применении Иломедина в клинических исследованиях, являлись головная боль, приливы, тошнота, рвота, гипергидроз. Обычно эти побочные эффекты возникают в начале лечения при подборе максимально переносимой дозы и быстро исчезают с уменьшением дозы. Наиболее серьезными нежелательными реакциями, отмеченными при применении Иломедина, являлись цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, судороги, гипотензия, тахикардия, бронхиальная астма, стенокардия, отдышка и отек легких. Другая группа побочных действий связана с реакциями в месте введения. Так, в месте введения может возникнуть покраснение и боль, а дилатация кожных сосудов иногда может привести к возникновению эритемы в виде полоски над местом инфузии. Нежелательные побочные эффекты, отмеченные при применении Иломедина в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень частые (более 1/10), частые (более 1/100, но менее 1/10), нечастые (более 1/1000, но менее 1/100, редкие (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редкие (менее 1/10000). Профиль безопасности Иломедина оценивается на основе объединенных данных клинических исследований и постмаркетингового применения. Приблизительные показатели частоты основаны на суммарной базе данных по 3325 пациентам, получавшим илопрост в ходе как контролируемых, так и неконтролируемых клинических исследований, или в рамках программы благотворительно-испытательного использования. Данные получены главным образом у пожилых пациентов, и пациентов с множественной патологией, страдающих от окклюзионной болезни периферических артерий в III и IV стадиях, а также у пациентов с облитерирующим тромбангиитом. Нарушения метаболизма и питания: частые - снижение аппетита. Нервная система: очень частые - головная боль; частые - апатия, спутанное сознание, головокружение/вертиго, парестезия/повышенная кожная чувствительность/гиперестезия/чувство жжения, беспокойство/возбуждение, заторможенность, сонливость; нечастые - судороги, обмороки, тремор, беспокойство, депрессия, галлюцинация, мигрень. Орган зрения: нечастые - нарушение четкости зрения, раздражение слизистой оболочки глаз, боль в глазах. Орган слуха: редкие - вестибулярные нарушения. Сердечно-сосудистая система: очень частые - приливы; частые - гипотензия, тахикардия, брадикардия, стенокардия, повышенное артериальное давление; нечастые - инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия/ экстрасистолия, цереброваскулярные расстройства / цереброваскулярная ишемия, эмболия, легочной артерии, тромбоз глубоких вен. Кровь и лимфатическая система: нечасто - тромбоцитопения. Органы дыхания: частые - одышка; нечастые - бронхиальная астма, отек легких; редкие - кашель. Желудочно-кишечный тракт: очень частые - тошнота, рвота; частые - диарея, абдоминальный дискомфорт/боль; нечастые - диарея кровью, ректальное кровотечение, диспепсия, ректальные тенезмы, запор, отрыжка, дисфагия, сухость во рту/ изменение вкуса; редкие - проктит. Гепатобилиарная система: нечастые - желтуха. Кожа и подкожная ткань: очень частые - гипергидроз; нечастые - зуд. Опорно-двигательная система: частые - боль в жевательных мышцах, тризм, миалгия, артралгия; нечастые - тетания, мышечные спазмы, гипертонус. Почки и мочевыделительная система: нечастые - боль в области почек, везикальные тенезмы, изменения в показателях мочи, дизурия, нарушения со стороны мочевыводящих путей. Общая патология и нарушения в месте введения: частые - боль, гипертермия/повышение температуры тела, ощущение тепла, общая слабость, недомогание, озноб, утомляемость/ усталость, жажда, местные реакции (эритеме боль, флебит); нечастые - реакции гиперчувствительности. Илопрост может провоцировать стенокардию, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Применение илопроста в комбинации с ингибиторами агрегации тромбоцитов, гепарином или антикоагулянтами непрямого действия (производными кумарина) повышает риск кровотечения.

Симптомы передозировки: может ожидаться снижение АД, а также головная боль, приток крови к лицу, тошнота, рвота и диарея. Возможны повышение АД, брадикардия или тахикардия, боль в голенях или в спине. Лечение при передозировке: рекомендуется прерывание инфузии, дальнейшее мониторирование пациентов и симптоматическая терапия. Специфические антидоты неизвестны.

Из-за возможного взаимодействия нельзя смешивать Иломедин в одном растворе с другими лекарственными препаратами. Илопрост усиливает антигипертензивное действие бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов и всех сосудорасширяющих средств, ингибиторов АПФ. Если же возникает значительная артериальная гипотензия, АД удается скорректировать, уменьшить дозу илопроста. Поскольку илопрост подавляет функции тромбоцитов, его применение в комбинации с гепарином или антикоагулянтами непрямою действия (производными кумарина) или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы и вазодилататорами из группы нитратов, например, молсидомином), может повысить риск кровотечения. В подобном случае инфузию Иломедина следует прекратить. Применение ацетилсалициловой кислоты в дозе до 300мг в сутки курсом 8 дней, предшествующее применению Иломедина, не оказывало никакого влияния на фармакокинетику илопроста. В исследовании на животных было обнаружено, что илопрост может вызывать, снижение равновесной концентрации препаратов тканевого активатора плазминогена (ТАП) в плазме. Результаты исследований у человека показывают, что инфузии илопроста не затрагивают фармакокинетику многократных пероральных доз дигоксина у пациентов и что при одновременном применении с препаратами ТАП илопрост не оказывает влияния на его фармакокинетику. В экспериментах на животных сосудорасширяющее действие илопроста ослаблялось, если подопытные животные предварительно получали глюкокортикостероиды, однако ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов при этом не изменялось. Значение этих данных для клиники пока не установлено. Хотя клинических исследований не проводилось, исследования in vitro, в ходе которых изучался ингибирующий потенциал илопроста в отношении активности ферментов системы цитохрома Р450, выявили, что существенное подавление метаболизма лекарственных средств этими ферментами в результате воздействия на них илопроста маловероятно.

С осторожностью: у пациентов с нарушением мозгового кровообращения за последние 3 месяца (например, преходящее ишемическое нарушение, инсульт). Такие пациенты нуждаются в тщательной оценке соотношения пользы и риска лечения (риск кровотечения, например, внутричерепного кровотечения). При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста снижается. Необходимо принять меры против дальнейшего снижения АД у пациентов с исходно (до начала терапии Иломедном) низкими цифрами АД; пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца должны находиться под тщательным мониторным контролем. Следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе пациентов из горизонтального положения в вертикальное после окончания введения Илимедина. Применение во время беременности и кормления грудью: Иломедин не следует назначать женщинам в период беременности и лактации. Данные о применении илопроста у беременных женщин отсутствуют. Согласно доклиническим исследованиям илопрост оказывает токсическое действие на плод у крыс, но не у кроликов и обезьян. Так как потенциальный риск терапевтического применения илопроста при беременности не известен, при лечении илопростом женщины фертильного возраста должны использовать надежные средства контрацепции. В настоящее время отсутствуют сведения о проникновении илопроста в грудное молоко у человека, однако, поскольку есть сведения о том, что илопрост может в небольшом количестве проникать в молоко у крыс, его не следует вводить кормящим матерям. Применение у детей: в настоящее время имеются лишь единичные отчеты о применении данного препарата у детей и подростков. В надежде на успех консервативной терапии илопростом не следует откладывать хирургическую операцию больным, нуждающимся в экстренной ампутации ноги (например, при инфицированной газовой гангрене). Пациентам следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения. Случайное введение неразбавленного раствора Иломедина в близлежащие ткани может привести к их локальному изменению в месте инъекции (покраснение, боль, зуд, чувство жара). Следует избегать приема препарата внутрь и его попадания на слизистые оболочки. Попадая на кожу, илопрост может привести к длительной, хотя и безболезненной, эритеме. Поэтому необходимо соблюдать осторожность и избегать контакта препарата с кожей. При попадании илопроста на какой-либо участок кожи его следует немедленно промыть большим количеством воды или физиологическим раствором натрия хлорида.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.