Инструкция. Купить. Заказ. ДоставкаЭлапраза концентрат для приготовления инъекционного раствора 2мг/мл 3мл

Действующее вещество: Идурсульфаза 2,0 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид 8,0 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,99 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 2,25 мг, полисорбат-20 0,0002 мл, вода для инъекций до 1,0 мл.

Элапраза® показана для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридозом II типа, МПС II).

Только для внутривенных инфузий. Введение препарата Элапраза® необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма. Препарат Элапраза® следует вводить внутривенно капельно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до I часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции. Способ применения. Каждый флакон препарата Элапраза® предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Перед внутривенным введением концентрат препарата Элапраза® необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида. Рекомендуется, чтобы инфузионная система для препарата Элапраза® имела встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Препарат Элапраза® нельзя вводить через одну инфузионную систему вместе с другими лекарственными препаратами. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг массы тела). Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения. Не встряхивать. Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза® из соответствующего количества флаконов. Развести необходимый объем препарата Элапраза® в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий. Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза® не содержит консервантов или бактериостатических веществ. После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая. Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Для пациентов, получавших инфузии препарата Элапраза® в течение нескольких месяцев в стационаре, при условии хорошей переносимости, можно рассмотреть возможность проведения инфузий в домашних условиях. Введение препарата Элапраза® в домашних условиях должно проводиться под наблюдением врача или другого медицинского работника. Применение у детей. У детей и подростков доза составляет 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Применение у пожилых. Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует. Применение у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Опыт клинического применения препарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствует.

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к идурсульфазе или любому из вспомогательных веществ в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения. С осторожностью. Дети с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) в ответ на введение препарата имеют высокий риск образования антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител. Применение при беременности. Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза® во время беременности. Применение в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию индурсульфазы в молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза® для кормящей. Влияние на фертильность. В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза® на фертильность.

Фармакодинамика. Механизм действия. Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозамингликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов. Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде гликопротеина, состоящего из 525-аминокислотных остатков, и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных, гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон. Элапраза®, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф- рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность препарата Элапраза® была продемонстрирована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и детей старше 5 лет (ТКТ008 и ТКТ024) и одном открытом исследовании безопасности у детей от 16 месяцев до 7,5 лет (НGТ-ЕLА-038). В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований. Исследование ТКТ024. В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель 96 пациентов в возрасте от 5 лег до 31 года получали препарат Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю (n = 32) или 0,5 мг/кг один раз в две недели (n = 32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) < 80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания. Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпонентный комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за шесть минут (6-минутный тест ходьбы или 6- МТ), в качестве показателя выносливости, и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно различался у пациентов в группах еженедельного лечения и плацебо (р = 0,0049). Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям форсированной ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче, размеров печени и селезенки, объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и изменениям массы левого желудочка (МЛЖ). Исследование НGТ-ЕLА-038. Это открытое многоцентровое исследование инфузии идурсульфазы в одной группе пациентов мужского пола с синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет, результаты которого оказались сопоставимыми с результатами исследования ТКТ024: концентрация ГАГ в моче снизилась на 60%, уменьшились размеры печени и селезенки. Данные эффекты проявились к 18 неделе и сохранялись до 53 недели. У пациентов с высоким титром антител к идурсульфазе снижение концентрации ГАГ в моче и уменьшение размеров печени и селезенки были менее выраженными. Изучение генотипов пациентов в исследовании НGТ-ЕLА-038. Пациентов классифицировали по следующим группам: миссенс-мутации (13), полная делеция/большая реаранжировка (8) и мутации со сдвигом рамки считывания/мутации сайта сплайсинга (5). Одного пациента не классифицировали. У пациентов с генотипом с полной делецией/большой реаранжировкой наиболее часто вырабатывались высокие титры антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе, что с большой долей вероятности приводило к подавлению ответа на терапию. Однако точно предсказать клиническую эффективность терапии в каждом индивидуальном случае на основании генотипа пациента или формирования антител к идурсульфазе оказалось невозможным. Нет клинических данных о благоприятном влиянии идурсульфазы на неврологические проявления заболевания. Доклинические данные по безопасности. По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на мужскую фертильность, не установлено специфического риска для человека. Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. В исследованиях, проведенных на животных, обнаружена экскреция идурсульфазы в молоко. Фармакокинетика. Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6- фосфатными рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Нежелательные реакции, отмеченные у 32 пациентов в клиническом исследовании II/III фазы ТКТ024 (плацебо-контролируемое 52-недельное исследование) при применении препарата Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю, почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с инфузионным введением препарата, 202 из которых были отмечены у 22 из 32 пациентов после проведения в целом 1580 инфузий. В группе плацебо 128 инфузионных реакций были отмечены у 21 из 32 пациентов после проведения в целом 1612 инфузий. Следовательно, более, чем одна инфузионная реакция возможна при проведении любой однократной инфузии. Приведенные выше цифры, вероятно, завышают настоящую частоту инфузионных реакций. Соответствующие реакции в группе плацебо были схожими по выраженности и проявлениям с реакциями в группе лечения. Наиболее часто инфузионные реакции проявлялись как кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, повышение артериального давления (АД) и «приливы» крови к коже лица. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась. Нежелательные лекарственные реакции представлены по классификации в соответствии с поражением органов и систем органов (МEDDRА) и частоте: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100-<1/10). Учитывая общее число пациентов, проявление нежелательной реакции у одного пациента относит реакцию к категории «часто». Также включены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные после регистрации препарата (категория частоты «неизвестно», частота не может быть определена по имеющимся данным). Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактоидная/анафилактическая реакция. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, тремор. Нарушения со стороны сердца: часто - цианоз, аритмия, тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение АД, приливы «крови» к коже лица; часто - снижение АД. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - свистящее дыхание, одышка; часто - гипоксия, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота, диспепсия, диарея, рвота; часто - отек языка. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - крапивница, сыпь, зуд; часто – эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка, боль в груди, отечность в области инфузии; часто - отек лица, периферический отек. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - реакции, связанные с инфузионным введением препарата. Описание отдельных нежелательных реакций В ходе исследований препарата Элапраза® у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьёзные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 пациентов развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого пациента с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались. У пятого пациента с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии. После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактоидных/анафилактических реакций. У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен. Иммуногенность. В рамках 4-х проведенных исследований (ТКТ008, ТКТ018, ТКТ024/024ЕХТ) у 53/107 пациентов (50 %) в различные сроки вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. Частота случаев формирования нейтрализующих антител составила 24 % (у 26/107 пациентов). При ретроспективном анализе данных по иммуногенности исследований ТКТ024/024ЕХТ у 51 % (32/63) пациентов, леченных идурсульфазой в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю, получен, по крайней мере, один образец крови, положительный на наличие антитела к идурсульфазе, а у 37 % (23/63) пациентов положительный тест на наличие антител определялся, как минимум, на 3-х последовательных визитах. У 21 % пациентов (13/63) положительный тест на наличие нейтрализующих антител выявлен, по крайней мере, один раз, а у 13 % пациентов (8/63) тот же анализ был положительным, по меньшей мере, на 3-х последовательных визитах. В клиническом исследовании НGТ-ЕLА-038 оценивали иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет. В ходе 53-недельного исследования у 67,9 % (19 из 28) пациентов получен, как минимум, один образец крови, положительный на наличие антител к идурсульфазе, а у 57,1 % (16 из 28) пациентов положительный результат теста на наличие антител регистрировался, как минимум, в течение 3 последовательных визитов. У 54 % пациентов получен, как минимум, один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител, и у половины пациентов положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител отмечен, как минимум, в течение 3 последовательных визитов. У всех пациентов с генотипом с полной делецией/выраженной реаранжировкой вырабатывались антитела, и у большинства из них (7/8) также наблюдался положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител в течение 3 последовательных измерений. У всех пациентов, имевших мутацию со сдвигом рамки считывания/мутацию сайта сплайсинга вырабатывались антитела, а у 4/6 пациентов также получен положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител на, как минимум, трех последовательных визитах. Отрицательный результат анализа на наличие антител получен исключительно у пациентов с генотипом с миссенс-мутациями. У детей. Нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые у детей, не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.

Неизвестны случаи передозировки препарата Элапраза®.

Не проводилось исследований взаимодействия препарата Элапраза® с другими лекарственными средствами. Учитывая метаболизм идурсульфазы в клеточных лизосомах, межлекарственные взаимодействия, опосредованные системой цитохрома Р450, маловероятны.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата. Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с инфузионным введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, повышение АД, «приливы» крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузий или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизолона и метилпреднизолона), или ингаляции бета- агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата. Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях. Следует отложить введение препарата Элапраза®, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для пациентов, применяющих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции. Анафилактоидные/анафилактические реакции. У нескольких пациентов, получавших лечение идурсульфазой, потенциально жизнеугрожающие анафилактоидные, анафилактические реакции были зарегистрированы через несколько лет после начала терапии. Отсроченные признаки анафилактоидных/анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные, анафилактические реакции на введение препарата Элапраза®, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина). Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата. Пациенты с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкои). У детей с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой), в ответ на введение препарата, повышается риск выработки антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител. У пациентов с таким генотипом, в отличие от пациентов с мутацией генов в виде их замены (миссенс-генотипом), имеется высокий риск развития нежелательных реакций, связанных с инфузионным введением препарата, а также тенденция к низкой клинической эффективности лечения или отсутствию эффекта, что подтверждается снижением концентрации ГАГ в моче, увеличением размеров печени и селезенки. Лечение пациентам необходимо назначать индивидуально. Содержание натрия. Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (или 11,1 мг) в одном флаконе, что следует учесть пациентам, находящимся на диете с ограниченным содержанием натрия. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Элапраза® не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. В процессе применения препарат стабилен в течение 8 часов при 25 °С. Разведенный концентрат С точки зрения микробиологической безопасности, после разведения готовый к применению раствор для инфузий следует использовать незамедлительно. В случае невозможности незамедлительного использования, ответственность за время и условия хранения возлагается на потребителя, и в таком случае допускается хранение разведенного концентрата при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов.