Инструкция по применению Мавирет таблетки 100мг+40мг

Действующие вещества: Глекапревир 100,0 мг, пибрентасвир 40,0 мг. Вспомогательные вещества: коповидон K 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II.

Лечение хронического гепатита C у взрослых.

Для приема внутрь. Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать. Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом C. Дозы. Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированным циррозом печени или без него. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение. ГТ 1-6 - рекомендованная продолжительность лечения без цирроза печени 8 недель, с циррозом печени 12 недель. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию пегилированным интерфероном (пег-ИНФ)+рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир+рибавирин. ГТ 1, 2, 4-6 - рекомендованная продолжительность лечения без цирроза печени 8 недель, с циррозом печени 12 недель. ГТ 3 - рекомендованная продолжительность лечения без цирроза печени 16 недель, с циррозом печени 16 недель. В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата. Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется. У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. У пациентов почечной недостаточности, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью). Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Пациентам после трансплантации печени препарат Мавирет необходимо применять в течение как минимум 12 недель. Следует рассмотреть увеличение продолжительности терапии (в течение 16 недель) у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию пег-ИФН + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир + рибавирин. Следует выполнять рекомендации, указанные выше. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью). Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин. дабигатрана этексилат, препараты, содержащие эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон. Детский возраст до 18 лет. Дефицит лактазы, недостаточность лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром /ритонавиром, эфавирензом, опинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день). Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастагин, флувастатин, питавастатин. такролимус. Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности. Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира. что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности. Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

Фармакодинамика. Механизм действия. Препарат Мавирет — это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств, прямого действия в фиксированных дозах - глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С. Глекапревир. Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита C (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2а, 2b. За, 4а, 5а и 6а со значениями EC50 от 3,5 до 11,3 нМ. Пибрентасвир. Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита C, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности. Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов. кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены следующим образом: Подтип ВГС - ЕС50 глекапревира , Мн - ЕС50 пибрентасвира, нМ: 1а - 0,85 - 0,0018; 1b - 0,94 - 0,0043; 2а - 2,2 - 0,0023; 2b - 4,6 - 0,0019; 3а - 1,9 - 0,0021; 4а - 2,8 - 0,0019; 5а - Н/П -0,0014; 6а - 0,86 - 0,0028. Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1-6, представлены ниже: Подтип 1а: глекапревир - изолятов 11,медиана ЕС50 – 0,08 (диапазон 0,05-0,12) (нМ) и пибрентасвир - изолятов 11, медиана ЕС50 – 0,0009 (диапазон 0,006-0,0017) (нМ). Подтип 1b: глекапревир - изолятов 9,медиана ЕС50 – 0,29 (диапазон 0,20-0,68) (нМ) и пибрентасвир - изолятов 8, медиана ЕС50 – 0,0027 (диапазон 0,0014-0,0035) (нМ). Подтип 2а: глекапревир - изолятов 4,медиана ЕС50 – 1,6 (диапазон 0,66-1,9) (нМ) и пибрентасвир - изолятов 6, медиана ЕС50 – 0,009 (диапазон 0,0005-0,0019) (нМ). Подтип 2b: глекапревир - изолятов 4,медиана ЕС50 – 2,2 (диапазон 1,4-3,2) (нМ) и пибрентасвир - изолятов 11, медиана ЕС50 – 0,0013 (диапазон 0,0011-0,0019) (нМ). Подтип 3а: глекапревир - изолятов 2,медиана ЕС50 – 2,3 (диапазон 0,71-3,8) (нМ) и пибрентасвир - изолятов 14, медиана ЕС50 – 0,0007 (диапазон 0,0005-0,0017) (нМ). Подтип 4а: глекапревир - изолятов 6,медиана ЕС50 – 0,41 (диапазон 0,31-0,55) (нМ) и пибрентасвир - изолятов 8, медиана ЕС50 – 0,0005 (диапазон 0,0003-0,0013) (нМ). Подтип 4b: глекапревир – неприменимо и пибрентасвир - изолятов 3, медиана ЕС50 – 0,0012 (диапазон 0,0005-0,0018) (нМ). Подтип 4d: глекапревир - изолятов 3,медиана ЕС50 – 0,17 (диапазон 0,13-0,25) (нМ) и пибрентасвир - изолятов 7, медиана ЕС50 – 0,0014 (диапазон 0,0010-0,0018) (нМ). Подтип 5а: глекапревир - изолятов 1,медиана ЕС50 – 0,12 (нМ) и пибрентасвир - изолятов 1, медиана ЕС50 – 0,0007 (диапазон 0,0006-0,0010) (нМ). Подтип 6a: глекапревир – неприменимо и пибрентасвир - изолятов 3, медиана ЕС50 – 0,0007 (диапазон 0,0006-0,0010) (нМ). Подтип 6е: глекапревир – неприменимо и пибрентасвир - изолятов 1, медиана ЕС50 – 0,0008 (нМ). Подтип 6р: глекапревир – неприменимо и пибрентасвир - изолятов 1, медиана ЕС50 – 0,0005 (нМ). Активность in vitro. Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности. Резистентность. В культуре клеток Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов. Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз. Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. Нет данных о применении препарата у детей. В клинические исследования препарата Мавирет были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старше (13,8% от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте > 65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте < 65 лет. Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены ниже. После приема внутрь препарат быстро всасывается. Тmax у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира составляет 5,0 ч. Прием пищи увеличивает всасывание препарата глекапревира и пибрентасвира на 83-163% и 40-53% соответственно. Связываются с белками плазмы глекапревир на 97,5%, а пибрентасвира на 99,9%. Коэффициент распределения кровь/плазма у глекапревира 0,57и пибрентасвира 0,62. Метаболизм глекапревира вторичный, а у пибрентасвира – отсутствует. Выводятся с желчью. Период полувыведения глекапревира и пибрентасвира составляет около 6-9 и 23-29 часов, соответственно. Выводятся приблизительно 0,7 % глекапревира почками и 92,1 % - через кишечник, а пибрентасвир на 96,6 % - через кишечник. Субстрат для транспортера глекапревира - Р-гликопротеин, BCRP и ОАТР1В1/3, а пибрентасвира - Р-гликопротеин и не исключая BCRP. У пациентов с хроническим гепатитом C без цирроза, после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг в день (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг в день (N=8), геометрическое среднее значения AUC24 составило 13600 нгч/мл для глекапревира и 459 нгч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекресного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите C, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нгч/мл у пациентов без цирроза (N=1804), и 10500 и 1530 нгч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280), соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24, ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34 % ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C без цирроза. AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг один раз в день, наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем 200 мг один раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков. AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (120 мг один раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг один раз в день), но установленная линейная фармакокинетика в дозах  120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков. Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром составляет в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 18 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более, чем на 56 % у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница 18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86 % выше, а пибрентасвира на 54 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него, не были клинически значимыми. При приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса A по шкале Чайлд-Пью было на 33 % выше, класса B - на 100% выше, а класса C - в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса A по шкале Чайлд-Пью и было на 26 % выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса B и на 114% - класса С. При оценке концетраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира - аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом C с циррозом или без цирроза неизвестен.

Резюме профиля безопасности. Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель. Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота  10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1 000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, диарея. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: утомляемость; часто: астения. Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита C генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) была оценена на 104 пациентах. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %). Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС. У 1,3 % пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции, и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение > 7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения. Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

Глекапревир и пибрентасвир — это ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3. Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигаграна этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин. ловастатин, правастатин, розувастатин, симвасгатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 далее. Для других субстратов Р-гликопротеина. BCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы. Глекапревир и пибрентасвир - это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет. Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro. Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. UGT1А6, UGT1A9. UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (MI10). Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенигоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазенин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется. Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P- гликопротеина и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1BI/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, играконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами ОАТР1В1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир. лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира. Выше приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (Сmах и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата - увеличение более чем на 25 %, - снижение более чем на 20 % - нет изменения (снижение на менее или равно 20 % или увеличение на менее или равно 25 %). Взаимодействия между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами. Лозартан 50 мг однократно + Мавирет. Коррекция лозы не требуется. Валсартан 80 мг однократно + Мавирет. Коррекция лозы не требуется. Дигоксин 0,5 мг однократно + Мавирет. Рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать терапевтическую концентрацию дигоксина. Дабигатрана этексилат 150 мг однократно + Мавирет. Одновременное применение противопоказано. Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки, Фенитоин, Фенобарбитал, Иримидон + Мовирет. Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, и поэтому оно противопоказано. Рифампицин 600 мг однократно или Рифампицин 600 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение противопоказано. Этинилэстрадиол/норгестимат 35 мкг / 250 мкг один раз в сутки или Этинилэстрадиол/левоноргестрел 20 мкг / 100 мкг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение препарата Мавирет с препаратами с содержанием этинилэстрадиола противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ. При применении ловоноргестрела, норэтиндрона или норгесгимата в качестве контрацептивного средства на основе прогестагена коррекция дозы не требуется. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) + Мавирет. Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет. И поэтому оно противопоказано. Атазанавир/ритонавир 300/100 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение препарата Мавирст с атазанавиром противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ. Дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение с дарунавиром не рекомендуется. Эфавиренз/эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил-фумарат 600 / 300 / 200 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение с эфавирензом может принести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и не рекомендуется. Не ожидается клинически значимого взаимодействия препарата Мавирет с тенофовира дизопроксила фумаратом. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид + Мавирет. Коррекция дозы не требуется. Лопинавир/ритонавир 400 /100 мг 2 раза в сутки + Мавирет. Одновременное применение не рекомендуется. Ралтегравир 400 мг 2 раза в день + Мавирет. Коррекция дозы не требуется. Софосбувир 400 мг однократно + Мавирет. Коррекция дозы не требуется. Аторвастатин 10 мг один раз в сутки или Симвастатин 5 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение препарата Мавирет и симвастатина противопоказано. Ловастатин 10 мг один раз в сутки + Мавирет. Одновременное применение не рекомендуется. При применении ловастатина доза не должна превышать 20 мг в день, а пациенты должны находиться под наблюдением. Правастатин 10 мг один раз в сутки или Розувастатин 5 мг один раз в сутки + Мавирет. Рекомендуется соблюдать осторожность. Доза правастатина не должна превышать 20 мг в сутки, а доза розувастатина не должна превышать 5 мг в сутки. Флувастатин, питавастатин + Мавирет. Возможно взаимодействие с флувастатином и питавастатином. рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении. Рекомендуется применение статина в низкой дозе при начале лечения противовирусными препаратами прямого действия. Циклоспорин 100 мг однократно или Циклоспорин 400 мг однократно + Мавирет. Препарат Мавирет не рекомендуется для лечения пациентов, которым требуется прием стабильной дозы циклоспорина > 100 мг в сутки. Если избежать одновременного применения препаратов невозможно, применение допускается, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски по результатам тщательного клинического наблюдения. Такролимус 1 мг однократно + Мавирет. Препарат Мавирег в сочетании с такролимусом следует принимать с осторожностью. Возможно - увеличение концентрации такролимуса. Следовательно, рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса и соответствующая коррекция дозы. Омепразол 20 мг один раз в сутки (повышает значение pН в желудке), Омепразол 40 мг один раз в сутки (за час до приема нищи), Омепразоли 40 мг один раз в сутки ежедневно (вечером, отдельно от приема пищи) + Мавирет. Одновременное применение с омепразолом в дозе 40 мг один раз в сутки может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и не рекомендовано. Антагонисты витамина К + Мавирет. Со всеми антагонистами витамина К рекомендуется тщательный мониторинг MНО. Это связано с изменениями функции печени во время терапии препаратом Мавирет. Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ. поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций. Безопасность и эффективность применения препарата Мавирет у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. Лечение препаратом Мавирет в соответствии с рекомендованным способом применения и дозами должно основываться на оценке потенциальной пользы и рисков для каждого конкретного пациента. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью). Была изучена вероятность развития устойчивости к глекапревиру/пибрентасвиру у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и ограниченного количества пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, не ответивших на предшествующую схему терапии. Как и ожидалось, риск неудачи терапии был выше у пациентов с предшествующей терапией включающей оба класса препаратов (ингибиторы NS5A и NS3/4A). Методика для прогнозирования неудачи терапии на основе исходных данных об устойчивости к терапии не определена. Развитие устойчивости к обоим классам препаратов было основной находкой у пациентов, не ответивших на терапию глекапревиром/пибрентасвиром. Данные о повторном лечении пациентов, инфицированных вирусом генотипов 2, 3, 5 и 6, отсутствуют. Применение препарата Мавирет не рекомендуется для повторного лечения пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами NS3/4A и/или NS5A. Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.