Инструкция по применению Мавирет гранулы для детей 50мг+20мг

Действующее вещество: глекапревир 50,00 мг. Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат.

Лечение хронического гепатита С у детей с 3 до 12 лет с массой тела от 12 кг до 45 кг.

Для приема внутрь. Лечение препаратом Мавирет должно начинаться и проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВГС. Дети в возрасте от 3 до 12 лет с массой тела от 12 до 45 кг Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Мавирет у пациентов, ранее не получавших терапию по поводу ВГС: Генотипы 1-6: 8 недель (без цирроза печени/с цирозом печени). Рекомендованная продолжительность терапии препаратом Мавирет у пациентов, не ответивших на предшествовавшую терапию: Генотип 1: Ингибиторы NS5A(1) без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A - 16 недель (без цирроза печени/с цирозом печени). Ингибиторы протеазы NS3/4A(2) без предшествующей терапии ингибиторами NS5A - 12 недель (без цирроза печени/с цирозом печени). Генотипы 1, 2, 4, 5 или 6: Предшествующая терапия, следующими режимами: интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин; интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин + софосбувир; софосбувир + рибавирин - 8 недель (без цирроза печени); 12 недель (с циррозом печени). Генотип 3: Предшествующая терапия, следующими режимами: интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин; интерферон ( или пегилированный интерферон) + рибавирин + софосбувир; софосбувир + рибавирин - 16 недель (без цирроза печени/с цирозом печени). 1. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином. 2. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином. Рекомендованная доза для детей от 3 до 12 лет и массой тела от 12 кг до 45 кг: масса тела >/=12 до < 20 кг: 3 саше (150 мг + 60 мг); масса тела >/=20 до < 30 кг: 4 саше (200 мг + 80 мг); масса тела >/=30 до < 45 кг: 5 саше (250 мг + 100 мг). Детям с массой тела от 45 кг следует назначать препарат Мавирет в лекарственной форме таблетки в дозе, рекомендованной для взрослых пациентов (см. инструкцию по применению на препарат Мавирет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 40 мг). В случае пропуска приема препарата Мавирет дозу можно принять в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента обычного приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а принять следующую дозу в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата. Если в течение 3 часов после приема препарата возникла рвота, необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла более чем через 3 часа после приема препарата, принимать дополнительную дозу не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести, включая пациентов на диализе, коррекции дозы препарата Мавирет не требуется. У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Пациентам, перенесшим трансплантацию печени и почек, с циррозом печени или без него рекомендовано применение в течение 12 недель. Следует увеличить продолжительность терапии до 16 недель у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию комбинациями пег-ИФН + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир + рибавирин. Безопасность и эффективность препарата Мавирет у детей младше 3 лет с массой тела менее 12 кг не установлены, данные отсутствуют. Гранулы, покрытые оболочкой, могут применяться у детей от 3 до 12 лет с массой тела от 12 до 45 кг. У детей с массой тела 45 кг и более следует применять препарат Мавирет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 40 мг. Учитывая разные фармакокинетические профили лекарственных форм, таблетки и гранулы, покрытые оболочкой, не взаимозаменяемы. Поэтому требуется полный курс лечения одной и той же лекарственной формой. Способ применения: Для приема внутрь: Пациенты должны быть проинформированы о том, что рекомендованную дозу препарата Мавирет следует принимать вместе с едой 1 раз в сутки. Гранулы, содержащие суммарную суточную дозу (все содержимое необходимого количества саше, желтые и розовые гранулы), следует высыпать в небольшую порцию мягкой пищи с низким содержанием воды, которую можно собрать ложкой и проглотить без разжевывания (арахисовое масло, шоколадно-ореховая паста, мягкий или сливочный сыр, густой джем или греческий йогурт и др). Жидкости или пища, которые могут стечь или соскользнуть с ложки, не должны использоваться, так как препарат может быстро растворится и стать менее эффективным. Пищу, смешанную с гранулами, следует немедленно проглотить. Гранулы нельзя разламывать или разжевывать. Гранулы Мавирет нельзя вводить через зонд для энтерального питания. Подробная пошаговая инструкция по применению препарата представлена в конце данного документа.

Повышенная чувствительность к глекапревиру, пибрентасвиру или к любому из вспомогательных веществ. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препараты, содержащие этинилэстрадиол, мощные индукторы Р-гликопротеина (P-gp) и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон). Детский возраст до 3 лет или масса тела менее 12 кг. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Фармакодинамика: препарат Мавирет — это комбинация фиксированных доз двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия — глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС). Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению структуры лекарственной устойчивости. Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов. Активность глекапревира in vitro также изучали в ходе биохимической оценки, которая показала относительно низкие значения IC50 у различных генотипов. Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или важных для класса ингибиторов. Замены, важные для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают никакого влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают никакого влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены в аминокислоте Q80R в генотипе За, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз. Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A, в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а аминокислотные замены А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов К30 и М31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3а. Исследования у пациентов, ранее не получавших лечения, а также взрослых патентов, получавших пегинферон (пегИФН), рибавирин (РБВ) и (или) софосбувир, с циррозом печени или без него: У 22 из приблизительно 2300 взрослых пациентов, принимавших препарат Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель в рамках клинических регистрационных исследований II и III фазы, была зарегистрирована вирусологическая неудача (2 инфицированы генотипом 1,2 - генотипом 2, 18 - генотипом 3). Из двух пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, у одного наблюдались возникшие в ходе лечения замены A156V в NS3 и Q30R/L31M/H58D в NS5A, а у второго - замена Q30R/H58D (в то время как замена Y93N наблюдалась на исходном уровне и после лечения) в NS5A. У двух пациентов, инфицированных вирусом генотипа 2, не наблюдались замены в NS3 или NS5A, возникшие в ходе лечения (полиморфизм М31 в NS5A присутствовал до начала лечения и после лечения у обоих пациентов). Среди 18 пациентов, инфицированных вирусом генотипа 3, получавших лечение препаратом Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, у 11 пациентов наблюдались замены Y56H/N, Q80K/R, A156G или Q168L/R в белке NS3, возникшие в ходе лечения. Замены A166S или Q168R присутствовали до начала лечения и после лечения у 5 пациентов. Возникшие в ходе лечения замены M28G, A30G/K, L31F, Р58Т или Y93H в NS5A наблюдались у 16 пациентов, а у 13 пациентов на исходном уровне и после лечения имелись замены АЗОК (n = 9) или Y93H (n = 5). Исследования с участием взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени или без него, ранее получавших лечение ингибиторами протеазы NS3/4A или NS5A У 10 из 113 пациентов, получавших препарат Мавирет в течение 12 или 16 недель в рамках исследования MAGELLAN-1, была зарегистрирована вирусологическая неудача. Среди 10 пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, возникшие в ходе лечения замены V36A/M, R155K/T, A156G/T/V или D168А/Т в NS3 наблюдались у 7 пациентов. У 5 из 10 пациентов были выявлены комбинации V36M, Y56H, R155K/T или D168A/E в NS3 на исходном уровне и после лечения. У всех пациентов, инфицированных генотипом 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, в NS5A наблюдалась одна или более аминокислотная замена L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, делеция Р32, H58C/D или Y93H. Кроме того, у 7 пациентов на момент вирусологической неудачи наблюдались дополнительные замены M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D или Y93H в NS5A, возникшие в ходе лечения. У 13 из 177 пациентов с хронической ВГС-инфекцией генотипа 1, которые имели опыт лечения ингибитором NS5A + софосбувир, получавших Мавирет в исследовании В16-439 в течение 12 или 16 недель, выявлена вирусологическая неудача. Все вирусологические неудачи были связаны с инфекциями генотипа 1а: 9 из 13 пациентов, получавших Мавирет в течение 12 недель, и 4 из 13 пациентов, получавших Мавирет в течение 16 недель. Среди 13 вирусологических неудач, связанных с проводимым лечением замены NS3 были выявлены у 4 пациентов: A156V (n = 2) или R155W + A156G (n = 2); 3 из этих 4-х пациентов также имели мутации Q80K до лечения и на момент вирусологической неудачи. 12 из 13 пациентов с вирусологическими неудачами исходно имели один или несколько полиморфизмов NS5A, обнаруженных в сигнатурных положениях аминокислот (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q или Y93H/N), и у 10 из 13 развились дополнительные замены NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n=l), L31M/V (n=2), P32del (n=l), H58D (n=4), E62D (n =1)) на момент неэффективности лечения. Влияние исходного полиморфизма аминокислот вируса гепатита С на терапевтический ответ: Был проведен сводный анализ данных для пациентов, ранее не получавших лечения, а также для пациентов, принимавших пегилированный интерферон, рибавирин и (или) софосбувир, получавших лечение препаратом Мавирет в рамках клинических исследований II и III фазы, с целью изучения связи между исходным полиморфизмом и исходом лечения и описания замен, обнаруженных после вирусологической неудачи. Исходный полиморфизм по отношению к подтип-специфической эталонной последовательности в положениях аминокислот 155, 156 и 168 в NS3 и 24, 28, 30, 31, 58, 92 и 93 в NS5A оценивали при пороге чувствительности 15 % с помощью секвенирования нового поколения. Исходный полиморфизм в NS3 был обнаружен у 1,1% (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) и 2,9% (1/34) пациентов, инфицированных ВГС 1, 2, 3, 4, 5 и 6-го генотипа соответственно. Исходный полиморфизм в NS5A был обнаружен у 26,8% (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) и 54,1 % (20/37) пациентов, инфицированных вирусом гепатита С 1,2, 3, 4, 5 и 6-го генотипа соответственно. Генотипы 1, 2, 4, 5 и 6: исходные полиморфизмы в 1, 2, 4, 5 и 6-м генотипе не оказывали влияния на исход лечения. Генотип 3: у пациентов, которые получали препарат в рекомендованном режиме (n = 313), наличие исходных полиморфизмов в NS5A (включая Y93H) или NS3 не оказывало значимого влияния на исходы лечения. Все пациенты (15/15) с исходными мутациями Y93H и 77% пациентов (17/22) с исходными мутациями А30К в NS5A достигли УВ012. Распространенность исходных мутаций А30К и Y93H составила 7,0 % и 4,8 % соответственно. Возможность оценки влияния исходных полиморфизмов в NS5A была ограничена у пациентов, ранее не получавших лечения с циррозом печени и пациентов, ранее получавших лечение, в связи с низкой распространенностью А30К (3,0 %, 4/132) или Y93H (3,8 %, 5/132). Данные in vitro указывают на то, что при большинстве связанных с резистентностью замен в NS5A в позициях аминокислот 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93, обеспечивающих резистентность к омбитасвиру, даклатасвиру, ледипасвиру, элбасвиру или велпатасвиру, чувствительность к пибрентасвиру сохраняется. Некоторые комбинации замен NS5A в этих положениях демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. Глекапревир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS5A, в то время как пибрентасвир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS3. Глекапревир и пибрентасвир были полностью активны при заменах, связанных с резистентностью к нуклеотидным и ненуклеотидным ингибиторам NS5B. Фармакокинетика: У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза печени после 3 дней монотерапии глекапревиром в дозе 300 мг в сутки (N = 6) или пибрентасвиром в дозе 120 мг в сутки (N = 8) геометрическое среднее значение AUC24 составляло 13 600 нг-ч/мл для глекапревира и 459 нг-ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей может быть неточной в связи с нелинейностью дозы и перекрестным взаимодействием между глекапревиром и пибрентасвиром. В популяционных фармакокинетических моделях, построенных для препарата Мавирет у пациентов с хроническим гепатитом С, равновесные значения AUC24 глекапревира и пибрентасвира составили 4800 и 1430 нг-ч/мл у пациентов без цирроза печени (N = 1804) и 10 500 и 1530 нг-ч/мл у пациентов с циррозом печени (N = 280) соответственно. По сравнению со здоровыми участниками (N = 230), у пациентов с ВГС без цирроза печени популяционнаяоценка AUC24, ss была аналогичной (10 % различие) для глекапревира и на 34 % ниже для пибрентасвира. Значение AUC глекапревира возрастало более чем пропорционально дозе (при применении в дозе 1200 мг 1 р/сут экспозиция была в 516 раз выше, чем при применении в дозе 200 мг 1 р/сут), что может быть связано с насыщением переносчиков захвата и эффлюкса. Значение AUC пибрентасвира возрастало более чем пропорционально дозе при дозах до 120 мг (увеличение экспозиции более чем в 10 раз при применении в дозе 120 мг 1 р/сут по сравнению с дозой 30 мг 1 р/сут), однако при дозах не ниже 120 мг отмечалась линейная фармакокинетика. Нелинейное увеличение экспозиции при дозах до 120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков. Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром становилась в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. В свою очередь пибрентасвир оказывал меньшее влияние на биодоступность глекапревира при совместном назначении. Коррекции дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности не требуется. Коррекции дозы препарата Мавирет в зависимости от пола не требуется. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Мавирет не требуется. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 88 лет указывают на то, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на эффект глекапревира и пибрентасвира. В исследованиях II и III фаз все рекомендованные дозы, рассчитывались в соответствии с массой тела, при этом экспозиция глекапревира и пибрентасвира у детей в возрасте от 3 до 12 лет была сопоставима с таковой взрослых пациентов. Мавирет доступен в виде таблеток для детей в возрасте от 12 до 18 лет или весом более 45 кг. Гранулы не изучались у детей старше 12 лет. Таблетки и гранулы не взаимозаменяемы. Данные по фармакокинетике глекапревира и пибрентасвира у детей младше 3 лет и с массой тела менее 12 кг отсутствуют. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более, чем на 56 % у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница </= 18 %). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86 % выше, а пибрентасвира на 54 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения экспозиции препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него, не были клинически значимыми. При приеме рекомендованной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33 % выше, класса В - на 100% выше, а класса С - в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26 % выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% - класса С. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, экспозиция глекапревира была примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира - аналогична таковой у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1,2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель. Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота >/= 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени. Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (>/= 1/10), часто (>/= 1/100, но < 1/10), нечасто (>/= 1/1000, но < 1/100), редко (>/= 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: ангионевротический отек. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея, тошнота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна: зуд. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: утомляемость; астения. Нежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе: Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него), была оценена у 104 взрослых пациентов в исследовании EXPEDITION-4 и 101 взрослого пациента в исследовании EXPEDITION-5. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наиболее частыми нежелательными реакциями были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %) в исследовании EXPEDITION-4 и кожный зуд (14,9 %) в исследовании EXPEDITION-5. Нежелательные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки: безопасность препарата Мавирет оценивали у 100 взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки, с хронической инфекцией ВГС 1, 2, 3, 4 или 6-го генотипов без цирроза печени (исследование MAGELLAN-2). Общий профиль безопасности у пациентов, перенесших трансплантацию, был сопоставим с таковым у пациентов в исследованиях II и III фазы. Следующие нежелательные реакции наблюдались не менее чем у 5 % пациентов, получавших препарат Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17 %), утомляемость (16 %), тошнота (8 %) и кожный зуд (7 %). Оценка безопасности у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВИЧ-1 Общий профиль безопасности у взрослых пациентов с сопутствующей инфекцией ВЕС/ВИЧ-1 (исследования ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2) был сопоставим с таковым у взрослых пациентов с моноинфекцией ВГС. Сведения по безопасности применения препарата Мавирет у подростков с ВГС 1-6-го генотипа основаны на данных открытого исследования II/III фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, таблетки, в течение 8-16 недель (исследование DORA, часть 1). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов при применении препарата Мавирет. Сведения по безопасности применения препарата Мавирет у детей с ВГС 1-6-го генотипа в возрасте от 3 до 12 лет основаны на данных открытого исследования IMII фазы с участием 80 пациентов в возрасте от 3 до 12 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, гранулы, покрытые оболочкой, для детей, в дозе, рассчитанной в зависимости от массы тела, в течение 8, 12 или 16 недель (исследование DORA, часть 2). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у подростков и взрослых пациентов при применении препарата Мавирет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 40 мг. Диарея, тошнота и рвота возникали несколько чаще у детей по сравнению с подростками (побочные реакции: 3,8% против 0%, 3,8% против 0% и 7,5% против 2,1% соответственно). У 1,3 % пациентов наблюдалось повышение концентрации общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение концентрации билирубина было бессимптомным, временным и обычно наблюдалось на ранней стадии лечения. Повышение концентрации билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было связано с повышением активности АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.

Наибольшая документально подтвержденная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг глекапревира 1 раз в сутки в течение 7 дней и 600 мг пибрентасвира 1 раз в сутки в течение 10 дней. Бессимптомное повышение активности АЛТ в сыворотке (> 5 х ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после применения нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в сутки в течение >/=7 дней. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на предмет каких-либо признаков и симптомов токсичности. Немедленно должно быть начато соответствующее симптоматическое лечение. Глекапревир и пибрентасвир в незначительной мере удаляются путем гемодиализа.

Потенциальное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты Глекапревир и пибрентасвир— это ингибиторы P-gp, белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3. Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению в плазме концентрации препаратов, являющихся субстратами P-gp (например, дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (например, розувастатин) или ОАТР1В1/3 (например, аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). Для других субстратов P-gp, BCRP или ОАТР 1В1/3 может потребоваться корректировка дозы. Глекапревир и пибрентасвир - это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Клинически значимого увеличения системного воздействия чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) или UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет не наблюдалось. Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, выводящую желчные кислоты (BSEP) in vitro. Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Пациенты, которые применяют антагонисты витамина К: На фоне лечения препаратом Мавирет может произойти изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет: Лекарственные препараты, являющиеся мощными индукторами P-gp и CYP3A (например, рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и утрате вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-gp и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (например, окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется. Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P-gp и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом белков-переносчиков печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами P-gp и BCRP (например, циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и вызвать тем самым повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами ОАТР1В1/3 (например, элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение концентрации глекапревира в системном кровотоке. Ниже приведено вычисленное методом наименьших квадратов (90 % доверительный интервал) среднее отношение влияния на концентрацию препарата Мавирет и некоторых наиболее часто применяемых сопутствующих лекарственных препаратов. Список не является полным. Все исследования лекарственных взаимодействий проводились с участием взрослых пациентов. Взаимодействие препарата Мавирет с другими лекарственными препаратами: Блокаторы рецепторов ангиотензина II: Лозартан 50 мг однократно: увеличение концентрации лозартан более чем на 25% (Сmax 2,51 (2,00, 3,15), AUC 1,56 (1,28, 1,89)) - коррекция дозы не требуется. Лозартан 50 мг однократно: увеличение концентрации лозартан-карбоновая кислота более чем на 25% (Сmax 2,18 (1,88, 2,53), AUC отсутствие изменения (снижение не более чем на 20% или увеличение не более чем на 25%)) - коррекция дозы не требуется. Валсартан 80 мг однократно (ингибирование ОАТР1В1/3): увеличение концентрации валсартан более чем на 25% (Сmax 1,36 (1,17, 1,58), AUC 1,31 (1,16, 1,49) - коррекция дозы не требуется. Антиаритмические препараты: Дигоксин 0,5 мг однократно (ингибирование P-gp): увеличение концентрации дигоксин более чем на 25% (Сmax 1,72 (1,45, 2,04), AUC 1,48 (1,40, 1,57)) - рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать терапевтическую концентрацию дигосина. Антикоагулянты: Дабигатрана этексилат 150 мг однократно (ингибирование P-gp): увеличение концентрации дабигатран более чем на 25% (Сmax 2,05 (1,72, 2,44), AUC 2,38 (2,11, 2,70)) - совместное использование противопоказано. Противосудорожные препараты: Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки (индукция P-gp/CYP3A): снижение концентрации глекапревир более чем на 20% (Cmax 0,33 (0,27, 0,41), AUC 0,34(0,28, 0,40) и снижение концентрации пибрентасвир более чем на 20% (Cmax 0,50 (0,42, 0,59), AUC 0,49(0,43, 0,55) - одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, поэтому совместный прием этих препаратов противопоказан. Фенитоин, фенобарбитал, примидон: не изучено. Ожидаемый результат: снижение концентрации глекапревир и пибрентасвир более чем на 20% - одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, поэтому совместный прием этих препаратов противопоказан. Антимикобактериальные препараты: Рифампицин 600 мг однократно (ингибирование ОАТР1В1/3): увеличение концентрации глекапревир более чем на 25% (Cmax 6,52 (5,06, 8,41), AUC 8,55 (7,01, 10,4) - совместное применение противопоказано. Рифампицин 600 мг однократно (ингибирование ОАТР1В1/3): отсутствие изменения (снижение концентрации пибрентасвир не более чем на 20% или увеличение концентрации пибрентасвир не более чем на 25%) - совместное применение противопоказано. Рифампицин 600 мг один раз в сутки (а) (индукция P-gp/BCR P/CYP3A): снижение концентрации глекапревир более чем на 20% (Cmax 0.14 (0.11.0.19), AUC 0.12 (0.09.0.15) - совместное применение противопоказано. Рифампицин 600 мг один раз в сутки (а) (индукция P-gp/BCR P/CYP3A): снижение концентрации пибрентасвир более чем на 20% (Cmax 0.17 (0.14.0.20), AUC 0.13 (0.11.0.15) - совместное применение противопоказано. Препараты, содержащие этинилэстрадиол: Этинил эстрадиол (ЭЭ)/норгестимат 35 мкг/250 мкг 1 раз в сутки: увеличение концентрации ЭЭ более чем на 25% (Cmax 1.31 (1.24.1.38), AUC 1.28 (1.23.1.32), Cmin 1.38 (1.25.1.52) - совместное применение препарата Мавирет с препаратами, содержащими этинилэстрадиол, противопоказано из-за риска повышения активности АЛТ. При применении левоноргестрела, норэтиндрона или норгестимата вкачестве контрацептивного средства на основе прогестагена корректировки дозы не требуется. Препараты растительного происхождения: Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индукция P-gp/CYP3A): Не изучено. Ожидаемый результат: снижение концентрации глекапревир и пибрентасвир более чем на 20 % - одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, поэтому совместный прием этих препаратов противопоказан. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции: Атазанавир + ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки (b): увеличение концентрации глекапревир более чем на 25% (Cmax >/=4.06 (3,15,5.23), AUC >/=6,53 (5,24,8,14), Cmin >/= 14,3 (9,85,20,7) - совместное применение препарата с атазанавиром противопоказано из-за риска повышения активности АЛТ. Атазанавир + ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки (b): увеличение концентрации пибрентасвир более чем на 25% (Cmax >/=1.29 (1,15,1.45), AUC >/=1,64 (1,48,1,82), Cmin >/= 2,29 (1,95,2,68) - совместное применение препарата с атазанавиром противопоказано из-за риска повышения активности АЛТ. Дарунавир + ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки: увеличение концентрации глекапревир более чем на 25% (Cmax >/=3.09 (2,26,4.20), AUC >/=4,97 (3,62,6,84), Cmin >/= 8,24 (4,40,15,4) - совместное применение с дарунавиром не рекомендуется. Дарунавир + ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки: отсутствие изменения (снижение концентрации пибрентасвир более чем на 20% или увеличение концентрации пибрентасвир не более чем на 25 %) (Cmin 1,66 (1,25,2,21) - совместное применение с дарунавиром не рекомендуется. Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (ТДФ) 600/200/300 мг 1 раз в сутки: увеличение концентрации тенофовир более чем на 25% (AUC 1,29 (1,23,1,35), Cmin 1,38 (1,31,1,46) - совместное применение с эфавирензом может привести к снижению терапевтического эффекта препарата и поэтому не рекомендуется. Не ожидается клинически значимого взаимодействия препарата Мавирет с ТДФ. Влияние эфавиренза/эмтрицитабина/ТДФ на глекапревир и пибрентасвир не оценивалось в данном исследовании, но экспозиция глекапревира и пибрентасвира была значительно ниже, чем в других исследованиях подобных доз. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид (ингибирование P-gp, BCRP и ОАТР кобицистатом, ингибирование ОАТР элвитегравиром): отсутствие изменения (снижение концентрации тенофовира не более чем на 20% или увеличение не более чем на 25%) - коррекция дозы не требуется. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид (ингибирование P-gp, BCRP и ОАТР кобицистатом, ингибирование ОАТР элвитегравиром): увеличение концентрации глекапревир более чем на 25% (Cmax 2,50 (2,08,3.00), AUC 3,05 (2,55,3,64), Cmin 4,58 (3,15,6,65) - коррекция дозы не требуется. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид (ингибирование P-gp, BCRP и ОАТР кобицистатом, ингибирование ОАТР элвитегравиром): увеличение концентрации пибрентасвир более чем на 25% (AUC 1,57 (1,39,1,76), Cmin 1,89 (1,63,2,19) - коррекция дозы не требуется. Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки: увеличение концентрации глекапревира более чем на 25% (Cmax 2,55 (1,84, 3,52), AUC 4,38 (3,02,6,36), Cmin 18,6 (10,4,33,5) - совместное применение не рекомендуется. Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки: увеличение концентрации пибрентасвир более чем на 25% (Cmax 1,40 (1,17, 1,67), AUC 2,46 (2,07,2,92), Cmin 5,24 (4,18,4,6,5) - совместное применение не рекомендуется. Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки (ингибирование UGT1A 1): увеличение концентрации ралтегравир более чем на 25% (Cmax 1,34 (0,89, 1,98), AUC 1,47 (1,15,1,87), Cmin 2,64 (1,42,4,61) - коррекция дозы не требуется. Противовирусные препараты для лечения ВГС-инфекции: Софосбувир 400 мг однократно (ингибирование P-gp/BCRP): увеличение концентрации софосбувир более чем на 25% (Cmax 1,66 (1,23, 2,22), AUC 2,25 (1,86,2,72) - коррекция дозы не требуется. Софосбувир 400 мг однократно (ингибирование P-gp/BCRP): увеличение концентрации GS-331007 более чем на 25% (Cmin 1,85 (1,67,2,04) - коррекция дозы не требуется. Софосбувир 400 мг однократно (ингибирование P-gp/BCRP): отсутствие изменения (снижение концентрации глекапревир не более чем на 20% или увеличение не более чем на 25%) - коррекция дозы не требуется. Софосбувир 400 мг однократно (ингибирование P-gp/BCRP): отсутствие изменения (снижение концентрации пибрентавир не более чем на 20% или увеличение не более чем на 25%) - коррекция дозы не требуется. Игибиторы ГМГ-КОА Редуктазы: Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В 1/3, P-gp, BCRP.CYP3A): увеличение концентрации аторвастатин более чем на 25% (Cmax 22,0 (16,4, 29,5), AUC 8,28 (6,06,11,3) - совместное применение с аторвастатином и симвастатином противопоказано. Симвастатин 5 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В 1/3, P-gp, BCRP): увеличение концентрации симвастатин более чем на 25% (Cmax 1,99 (1,60, 2,48), AUC 2,32 (1,93,2,79) - совместное применение с аторвастатином и симвастатином противопоказано. Ловастатин 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В 1/3, P-gp. BCRP): увеличение концентрации ловастатин более чем на 25% (AUC 1,70 (1,40,2,06) - совместное применение не рекомендуется. При применении ловастатина доза не должна превышать 20 мг в сутки, и пациенты должны находиться под наблюдением. Ловастатин 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В 1/3, P-gp. BCRP): увеличение концентрации ловастатиновая кислота более чем на 25% (Cmax 5,73 (4,65,7,07), AUC 4,10 (3,45,4,87) - совместное применение не рекомендуется. При применении ловастатина доза не должна превышать 20 мг в сутки, и пациенты должны находиться под наблюдением. Правастатин 10 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3): увеличение концентрации правастатин более чем на 25% (Cmax 2,23 (1,87,2,65), AUC 2,30 (1,91,2,76) - рекомендуется соблюдать осторожность. Доза правастатина не должна превышать 20 мг в сутки, а доза розувастатина не должна превышать 5 мг в сутки. Розувастатин 5 мг 1 раз в сутки (ингибирование ОАТ Р1В 1/3, BCRP): увеличение концентрации розувастатин более чем на 25% (Cmax 5,62 (4,80,6,59), AUC 2,15 (1,88,2,46) - рекомендуется соблюдать осторожность. Доза правастатина не должна превышать 20 мг в сутки, а доза розувастатина не должна превышать 5 мг в сутки. Флувастатин, питавастатин: не изучено. Ожидаемый результат: увеличение концентрации флувастатина и питавастатина более чем на 25% - возможно взаимодействие с флувастатином и питавастатином, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении . Рекомендуется применение статина в низкой дозе в начале лечения ПППД. Иммуносупрессанты: Циклоспорин 100 мг однократно: увеличение концентрации глекапревир более чем на 25% (Cmax 1,30 (0,95,1,78), AUC 1,37 (1,13,1,66), Cmin 1,34 (1,12, 1,60) - препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется прием циклоспорина в стабильной дозе > 100 мг в сутки. Если избежать одновременного применения препаратов невозможно, применение допускается, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски притщательном клиническом наблюдении. Циклоспорин 100 мг однократно: увеличение концентрации пибрентасвир более чем на 25% (Cmin 1,26 (1,15, 1,37) - препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется прием циклоспорина в стабильной дозе > 100 мг в сутки. Если избежать одновременного применения препаратов невозможно, применение допускается, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски притщательном клиническом наблюдении. Циклоспорин 400 мг однократно: увеличение концентрации глекапревир более чем на 25% (Cmax 4,51 (3,63,6,05), AUC 5,08 (4,11,6,29) - препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется прием циклоспорина в стабильной дозе > 100 мг в сутки. Если избежать одновременного применения препаратов невозможно, применение допускается, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски притщательном клиническом наблюдении. Циклоспорин 100 мг однократно: увеличение концентрации пибрентасвир более чем на 25% (AUC 1,93 (1,78, 2,09) - препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется прием циклоспорина в стабильной дозе > 100 мг в сутки. Если избежать одновременного применения препаратов невозможно, применение допускается, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски притщательном клиническом наблюдении. Такролимус 1 мг однократно (ингибирование CYP3A 4/P-gp): увеличение концентрации такролимус более чем на 25% (Cmax 1,50 (1,24,1,82), AUC 1,45 (1,24,1,70) - следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Мавирет и такролимуса. Возможно увеличение концентрации такролимуса. Поэтому рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса и соответствующая корректировка дозы. Ингибиторы протонной помпы: Омепразол 20 мг 1 раз в сутки (повышает значение pH в желудке): снижение концентрации глекапревир более чем на 20% (Сmax 0,78 (0,60,1,00), AUC 0,71 (0,58, 0,86) - коррекции дозы не требуется. Омепразол 20 мг 1 раз в сутки (повышает значение pH в желудке): отсутствие изменения (снижение концентрации пибрентасвир более чем на 20% или увеличение концентрации пибрентасвир не более чем на 25%) - коррекции дозы не требуется. Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (за час до завтрака): снижение концентрации глекапревир более чем на 20% (Сmax 0,36 (0,21,0,59), AUC 0,49 (0,35, 0,68) - коррекции дозы не требуется. Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (за час до завтрака): отсутствие изменения (снижение концентрации пибрентасвир более чем на 20% или увеличение концентрации пибрентасвир не более чем на 25%) - коррекции дозы не требуется. Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (вечером, отдельно от приема пищи): снижение концентрации глекапревир более чем на 20% (Сmax 0,54 (0,44,0,65), AUC 0,51 (0,45, 0,59) - коррекции дозы не требуется. Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (вечером, отдельно от приема пищи): отсутствие изменения (снижение концентрации пибрентасвир более чем на 20% или увеличение концентрации пибрентасвир не более чем на 25%) - коррекции дозы не требуется. Антагонисты витамина К: не изучено. При совместном применении с любым антагонистом витамина К рекомендуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменениями функции печени на фоне терапии препаратом Мавирет. ПППД -препарат прямого противовирусного действия (a) Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 часа после приема последней дозы рифампицина. (b) Сообщалось о влиянии атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира. (c) У инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в медианной дозе 100 мг в сутки, величина экспозиции глекапревира была в 2,4 раза выше, чем у пациентов, не получавших циклоспорин. Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупрснорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус. Препарат Мавирет не рекомендуется применять одновременно со следующими препаратами: окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб, эфавиренз, дарунавир, лопинавир/ритонавир, ловастатин, циклоспорин. Препарат Мавирет не рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью). Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно (менее 300 исходов беременности). В исследованиях глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не наблюдалось прямого или опосредованного токсического воздействия на репродуктивную функцию. При применении глекапревира у кроликов токсическое воздействие на беременную самку приводило к выкидышу, что не позволило провести дальнейшие исследования у этого вида. В качестве меры предосторожности препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности. Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир в грудное молоко. Имеющиеся данные исследований фармакокинетики на животных свидетельствуют о том, что глекапревир и пибрентасвир выделяются в грудное молоко. Нельзя исключать риск для ребенка, получающего грудное молоко. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Исследования влияния глекапревира и (или) пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. В исследованиях на животных не наблюдалось вредного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при величине экспозиции, превышающей таковую, наблюдаемую при применении у человека в рекомендуемой дозе. Во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В, которая в некоторых случаях приводила к смерти пациента. Перед началом терапии все пациенты должны проходить скрининг на ВГВ. Пациенты с сопутствующей инфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и вести с соблюдением современных рекомендаций. Препарат Мавирет не рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Не рекомендуется одновременно применять препарат Мавирет с некоторыми лекарственными препаратами. У пациентов с сахарным диабетом после начала терапии противовирусными препаратами прямого действия может наблюдаться улучшение показателей уровня глюкозы в крови, что потенциально может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, начавших терапию противовирусными препаратами прямого действия, следует строго контролировать уровень глюкозы, особенно в течение первых 3 месяцев с начала терапии препаратом Мавирет, и при необходимости изменить схему лечения сахароснижающими препаратами. Врач, ответственный за лечение сахарного диабета у пациента, должен быть проинформирован о начале терапии противовирусными препаратами прямого действия. В состав гранул препарата Мавирет входит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат. Мавирет содержит 4 мг пропиленгликоля в каждом саше. Препарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.

Хранить в местах, недоступных для детей при температуре не выше 30 С.