Инструкция по применению Гилениа капсулы 0,5мг

Активное вещество финголимода гидрохлорид 0.56 мг, что соответствует 0.50 мг финголимода основания; вспомогательные вещества: маннитол, магния стеарат, краситель железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин, печатные чернила черные: шеллак (Е 904), пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель железа оксид черный; печатные чернила желтые;.шеллак (Е 904), пропиленгликоль, краситель железа оксид желтый (Е172), титана диоксид, диметикон.

Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Лечние следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Рекомендуемая доза препарата 1 капс. (0,5 мг) 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат Гилениа применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения. После приема первой дозы препарата Гилениа всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений артериального давления (АД) каждый час, а также электрокардиографию (ЭКГ) до начала лечения препаратом и через 6 часов после приема первой дозы препарата с целью как ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии. При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нарушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня. После приема второй дозы препарата Гилениак у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как после приема первой дозы препарата. Долнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях: если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приема препарата составляет <45 уд/мин или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения; при выявлении впервые возникшей АВ-блокады 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приема препарата; если интервал QTc на ЭКГ составляет >500 мсск. При возобновлении терапии препаратом Гилениа необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии: хотя бы на I день в течение первых 2-х недель терапии; более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения; более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Нарушение функции печени. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Лечение препаратом Гилениа пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности «печеночных» трансаминаз на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности «печеночных» трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 2 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности «печеночных» трансаминаз >5 верхней границы нормы (ВГН) требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходммо провести определение активности «печеночных» ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить. Применение препарата Г'илениа у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пыо) противопоказано. Клиенты старше 65 лет. Коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет. Сахарный диабет. Исследований по применению препарата Гилениа у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у патентов данной категории из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль. Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Пациенты младше 18 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Прекращение лечения препаратом. При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через I-2 месяца после последнего приема препарата. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение I-2 месяцев после прекращения приема препарата возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом. Пациентам с атриовентрикулярной блокадой высокой степени или синдромом слабости синусного узла, с низкой ЧСС (менее 55 ударов в минуту) в покое или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 часов после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата. Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом Гилениа. Не требуется коррекция дозы препарата в зависимости о расы и пола пациента, у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения препарата Гилениа. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приема препарата Гилениа возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Выявленный иммунодефицитный синдром. Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпроментированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом. Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез). Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи. Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пыо). Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата. Беременностьи период грудного вскармливания. Дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата не установлены). С осторожностью: Пациенты в возрасте 65 лет и старше (ограниченное количество данных по применению), тяжелые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), сахарный диабет (риск развития макулярного отека), увеит в анамнезе. Брадиаритмия. В связи с риском развития серьезных нарушений ритма препарат Гилениа не следует применять у пациентов с АВ-блокадой 2 степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение препарата приводит к снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и таким образом, к удлинению интервала QТ. Не следует применять препарат у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс у женщин или > 450 мс у мужчин). Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое, менее 55 ударов в минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца) при одновременном применении бета-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.

Иммунодепрессивное средство.Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1P-рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в ЦНС через ГЭБ, связываясь с S1P-рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая S1P-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме. Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани. В течение 4–6 ч после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. У 18% больных отмечалось (по крайней мере однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15–20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 мес после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов (приблизительно до 80% от исходного показателя). Моноциты не подвержены воздействию финголимода. При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности, EDSS, 2,0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% отмечалась стабильная ремиссия в течение 2 лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3- и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты МРТ головного мозга больных ремиттирующим рассеянным склерозом, на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации). Фармакокинетика. Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата. При приеме внутрь абсорбируется 85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (Tmax — 12–16 ч). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 мес регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 или 1,25 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются пропорционально дозе. Пища не влияет на максимальную концентрацию или экспозицию (AUC) финголимода или финголимода фосфата. Распределение. Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция препарата в клетках крови 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связывание финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200 ± 260 л). Биотрансформация. У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации главным образом посредством изофермента цитохрома P450 4F2, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода. После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 мес) неизмененный финголимод (23%), финголимода фосфат (10%), неактивные метаболиты (M3 кислый карбоксильный метаболит (8%), метаболиты церамида M29 (9%) и M30 (7%)). Выведение. Плазменный клиренс финголимода (6,3 ± 2,3) л/ч, средний кажущийся период полувыведения 6 - 9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения. После приема внутрь около 81% дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого — 2,5% от дозы). В течение 1 мес выводится около 89% дозы препарата. Фармакокинетика в отдельных случаях. Пол, этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимода фосфата. Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению Смах и AUC финголимода на 32% и 34% и на 25% и 14% фннголимодфосфата. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (>9 баллов но классификации Чайлд-Пыо) приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести период полувыведення остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени увеличивается на 49-50%. Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Однако клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

При применении препарата Гилениа в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота более 10%) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, грипп, диарея, боль в спине, повышение активности печеночных ферментов и кашель. Самой частотой причиной (частота >1%) прекращения терапии препаратом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности печеночных ферментов (3,8%). Ниже представлены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении препарата Гилениа в дозе 0,5 мг с частотой более 1% (по сравнению с плацебо). Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (более или равно 1/10); часто (более или равно 1/100, <1/10); нечасто (более или равно 1/1000, <1/100); редко (более или равно 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени серьезности. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто грипп, синусит; часто бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, опоясывающий лишай; отрубевидный лишай; нечасто пневмония. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна гиперчувствительность, сыпь. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто лимфопения, лейопения. Нарушения психики: часто депрессия; нечасто ниженное настроение. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто головная боль; часто головокружение, мигрень; редко синдром обратимой задней энцефалопатии. Нарушения со стороны органов зрения: часто нечеткость зрения; нечасто макулярный отек. Нарушения со стороны сердца: часто брадикардия, атриовентрикулярная блокада. Нарушения со стороны сосудов: повышение АД. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто кашель; часто одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто диарея. Нарушения со стороны колен и подколеных тканей: часто экзема, алопеция, зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто боль в спине. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто астения. Лрабораторные и инструментальные данные: очень часто повышение активности «печеночных» ферментов (ACT, ITT, ACT); часто повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто нейтропения. Нежелательные явления связь которых с приемом препарата расценивается как «вероятная». Инфекции. При применении препарата в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0.5 мг раз в сутки) у пациентов с PРС общая частота инфекций (65.1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших препарат Гилениа, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе применения плацебо 1,4%. Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную терапию глюкокортикостероидами (более пяти дней) с целью лечения рецидивов РРС, однако причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако причинно-следственной связи между летальными исходами и применением препарата Гилениа не установлено. Неврологические нарушения.Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемичсских и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Нарушения со стороны сосудов. При лечении препаратом в дозе 1.25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Макулярный отек. При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0.54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. . В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита. Брадиаритмия. В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту) и 70% тщательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. В клинических исследованиях в начале терапии препаратом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) 1 степени наблюдалась у 4.7% пациентов (1,6% в группе плацебо). АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0.2% пациентов, получавших препарат в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в типических исследованиях, так и в пострсгистрациопном периоде, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение АД, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. Дыхательная система. В клиническом исследовании после первого месяца применения препарата в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO). Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24 месяцу применения препарата в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо. Повышение артериального давления. В клииических исследованиях при применении препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое АД в среднем на 3 мм рт.ст. систолического, на I мм рт.ст. диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через I месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. По данным пострегистрационных наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения, в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения. Нарушение функции печени. В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом отмечалось повышение активности «печеночных» трансаминаз (преимущественно АЛТ). В рекомендуемой дозе 0.5 мг в 8% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в >3 раза выше ВГН и в 1,8% случаев в >5 ВГН, по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9% и 0,9% соответственно. В большинствс случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. Лимфомы. По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших препарат, отмечалось развитие лимфом, как В-клеточных, так и Т-клеточных. Частота развития лимфом составляет 3 случая на 10000 человеколет (против 1.9 случаев 10000 человеколет в общей популяции). Гемофагоцитарный синдром. В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом. связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Данных о передозировке препаратом у больных с РРС нет. Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта. Препарат может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно отмечается в течение одного часа после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярного проведения и отдельные сообщения преходящих случаях АВ-блокады со спонтанным разрешением. В случае передозировки при приеме первой дозы препарата важно выявить проявления брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и АД, а также проводить ЭКГ. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами. Также необходимо с осторожностью назначать финголимод пациентам, получавшим ранее в течение длительного времени препараты, подавляющие иммунную систему, такие как натализумаб или митоксантрон.В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не отмечалось повышения частоты инфекций. Финголимод можно применять в комбинации с лекарственными, снижающими ЧСС, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное 15% снижение ЧСС в начале лечения. У пациентов, получавших финголимод вместе дилтиаземом, дополнительного снижения ЧСС, не наблюдалось. Учитывая возможное дополнительное угнетающее влияние на ЧСС, следует соблюдать осторожность при назначении финголимода вместе с бета-адреноблокаторами (особенно в начале лечения). Применение препарата Гилениа у пациентов, получающих антиаритмические препараты Ia класса (например хинидин, прокаинамид) или III класса (например амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов Ia и III классов возможно развитие брадиаритмии, препарат Гилениа не следует назначать вместе с данными противоаритмическими препаратами. Финголимод первично метаболизируется посредством изофермента CYP4F2, значительный вклад вносят также изоферменты CYP2D6*1, 2E1, 3A4, и 4F12. Вовлечение большого числа изоферментов CYP в окисление финголимода позволяет предположить, что метаболизм финголимода и финголимода фосфата не будет подвержен существенному ингибированию в присутствии одного специфического ингибитора изоферментов CYP. Маловероятно влияние финголимода и финголимода фосфат на клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP. Также маловероятно отрицательное влияние препарата (ингибирование) на транспорт в клетку или из клетки лекарственных средств или биопрепаратов, являющихся субстратами основных транспортных белков.Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к умеренному (в 1,7 раза) повышению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (оценка по AUC). На экспозицию финголимода и финголимода фосфата не оказывало влияние одновременное применение вместе с изопреналином или атропином. Одновременное применение с атенололом, дилтиаземом или циклоспорином не влияло на фармакокинетику финголимода или финголимода фосфата.В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный индуктор изофермента) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата. Также на фармакокинетику финголимода и финголимода фосфата не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (20%): баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды, пероральные контрацептивны. Поскольку использование живых вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2 меяцевс после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределение их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов). Поскольку при применении препарата возможно повышение риска развития инфекций, во время лечения препаратом Гилениа у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому на этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Больных, получающих терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции. При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии препаратом, лечение препаратом Гилениа необходимо прекратить. Возобновлять лечение следует только, если польза от терапии превышает возможный риск. Поскольку на фоне терапии препаратом возможно развитие отека макулы в первые 3–4 месяца приема препарата Гилениа, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у больных с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, больным с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Гилениа. При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии препаратом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение препаратом следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии препаратом Гилениа не изучался. Возобновлять лечение следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента. При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения.Учитывая возможное влияние финголимода на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость после прекращения применения препарата, необходимо соблюдать все предосторожности в отношении нарушений функции сердца в течение 2 недель после последнего приема препарата Гилениа.При появлении симптомов, позволяющих предположить развитие нарушений функции печени (рвота неизвестной этиологии, желтуха и т.д.) необходимо провести исследование активности печеночных ферментов, и при выявлении поражения печени, прекратить прием препарата. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. Перед началом лечения препаратом врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о серьезном риске для плода и о необходимости применения эфективной контрацепции в течение 2-3 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение препарата у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно. Прии применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктнвная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует фннголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время нет данных о влиянии финголимода на формирование сердечно-сосудистой системы человека, данные по применению препарата во время беременности крайне ограничены. Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов. В экспериментальных исследованиях финголимод выделялся с молоком лактирующих животных. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание или отменить препарат. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ ВОЖДЕНИЯ АВТОМОБИЛЯ И УПРАВЛЕНИЯ МЕХАНИЗМАМИ. Пациентам, у которых на фоне применения препарата Гилениа возникают такие нежелательные явления как головокружение и нарушения зрения, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов.

Хранить при температуре не выше 25 °C. в недоступном для детей месте.